[发明专利]一种AHU377钙盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种AHU377钙盐的合成方法，将4‑溴‑D‑苯丙氨酸与氯化亚砜反应，所得的4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐与BOC酸酐反应后，再与苯基溴化镁反应得到的 N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯，其与硼氢化钠反应后，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦反应得 (4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯，再与氢氧化锂反应，加氢催化后与氯化亚砜反应得到(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐，再将其与氯化钙和丁二酸酐搅拌反应得到本产品。步骤相对简单，反应条件比较温和，纯度高，收率高。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种AHU377钙盐的合成方法。

背景技术

AHU-377钙盐((2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2甲基-戊酸乙酯钙盐)是一种前体药物,它可以转换酶乳沟LBQ657乙酯的活动形式，其和血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物，目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利，临床试验中，针对一个双盲二期试验患者的轻度至中度高血压，对其用于100至400毫克的剂量组合药物，80至320毫克的缬沙坦，200毫克的neprilysin抑制剂或安慰剂。组合药物的效果比仅与缬沙坦等药物效果更为显著，且耐受性良好，无血管性水肿的报告。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益.将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。

目前无报道合成AHU377钙盐的路线。

发明内容

本发明提供的一种综合成本较低，反应条件比较温和的AHU377钙盐的合成方法。

为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：一种AHU377钙盐的合成方法，包括如下步骤：

1)反应瓶中加入4-溴-D-苯丙氨酸和甲醇，滴加氯化亚砜，加毕，升温到65℃，保温反应1-1.5小时，35-40℃减压浓缩结晶得到4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；

2)将4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，加入BOC酸酐和三乙胺，20-25℃保温反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯；

3)将苯基溴化镁和Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15_～-20℃反应2-3小时，反应结束，升至20-30℃，浓缩结晶得到N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯；

4)向N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯中加入甲醇，再加入硼氢化钠和四氢呋喃，20-30℃反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

5)向N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入次氯酸钠，20-30℃搅拌后，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温反应4-5h，过滤、浓缩结晶得到(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯；

6)向(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入乙醇和氢氧化锂，30-40℃搅拌，反应结束后30-40℃浓缩结晶得到(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；