[发明专利]作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶KDM2B的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物

摘要

本发明涉及可用作一种或多种组蛋白脱甲基酶诸如KDM2b的抑制剂的(哌啶‑3‑基)(萘‑2‑基)甲酮衍生物及其相关化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物并公开了使用所述组合物治疗癌症诸如肺癌、白血病或淋巴瘤的方法。

主权项

一种式(I)化合物或其盐：其中：R1为：a)碳连接的哌啶环，其在所述哌啶环氮上取代有基团Rx且所述哌啶环进一步任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环、3‑8元杂环、芳基、杂芳基、卤素、‑NO2、‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2和‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环、3‑8元杂环、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑NO2‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2、‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；或b)碳连接的哌嗪环，其取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环、3‑8元杂环、芳基、杂芳基、卤素、‑NO2、‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2和‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环、3‑8元杂环、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑NO2‑N(Rb)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rb)2、‑S(O)‑N(Rb)2、‑S(O)2‑N(Rb)2、‑O‑Rb、‑S‑Rb、‑O‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑Rb、‑C(O)‑ORb、‑S(O)‑Rb、‑S(O)2‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑Rb、‑N(Rb)‑S(O)‑Rb、‑N(Rb)‑C(O)‑N(Rb)2、‑N(Rb)‑S(O)2‑Rb和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；每个Rb独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑N(Rc)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rc)2、‑S(O)‑N(Rc)2、‑S(O)2‑N(Rc)2、‑O‑Rc、‑S‑Rc、‑O‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑Rc、‑C(O)‑ORc、‑S(O)‑Rc、‑S(O)2‑Rc、‑N(Rc)‑C(O)‑Rc、‑N(Rc)‑S(O)‑Rc、‑N(Rc)‑C(O)‑N(Rc)2和‑N(Rc)‑S(O)2‑Rc；或两个Rb与它们所连接的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基环；每个Rc独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基和C1‑6烷氧基；或两个Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代和卤素；Rx为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑CN、C1‑3烷氧基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和C3‑8碳环，所述C3‑8碳环任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和C1‑3烷基；R2为5‑10元杂芳基或6‑12元芳基，所述5‑10元杂芳基和6‑12元芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、卤素、‑NO2、‑N(Rd)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rd)2、‑S(O)‑N(Rd)2、‑S(O)2‑N(Rd)2、‑O‑Rd、‑S‑Rd、‑O‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑ORd、‑S(O)‑Rd、‑S(O)2‑Rd、‑N(Rd)‑C(O)‑Rd、‑N(Rd)‑S(O)‑Rd、‑N(Rd)‑C(O)‑N(Rd)2和‑N(Rd)‑S(O)2‑Rd；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、碳环、杂环、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑NO2‑N(Rd)2、‑CN、‑C(O)‑N(Rd)2、‑S(O)‑N(Rd)2、‑S(O)2‑N(Rd)2、‑O‑Rd、‑S‑Rd、‑O‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑Rd、‑C(O)‑ORd、‑S(O)‑Rd、‑S(O)2‑Rd、‑N(Rd)‑C(O)‑Rd、‑N(Rd)‑S(O)‑Rd、‑N(Rd)‑C(O)‑N(Rd)2、‑N(Rd)‑S(O)2‑Rd和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团；每个Rd独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、芳基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、‑N(Re)2、‑CN、‑C(O)‑N(Re)2、‑S(O)‑N(Re)2、‑S(O)2‑N(Re)2、‑O‑Re、‑S‑Re、‑O‑C(O)‑Re、‑C(O)‑Re、‑C(O)‑ORe、‑S(O)‑Re、‑S(O)2‑Re、‑N(Re)‑C(O)‑Re、‑N(Rc)‑S(O)‑Re、‑N(Re)‑C(O)‑N(Re)2和‑N(Re)‑S(O)2‑Re；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基环；且每个Re独立选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基和C1‑6烷氧基；或两个Re与它们所连接的氮一起形成杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代和卤素；条件是当R2为6‑甲氧基‑2‑萘基，则R1不为1‑(环丙基甲基)哌啶‑3‑基、1‑(环丁基)哌啶‑3‑基、1‑(环戊基)哌啶‑3‑基或1‑(四氢吡喃基)哌啶‑3‑基；且条件是当R2为苯基、萘基、4‑喹啉基、5‑喹啉基、6‑喹啉基、7‑喹啉基、8‑喹啉基、2‑甲基‑6‑喹啉基、1,5‑苯并二氧杂‑7‑基、苯并[b]噻吩‑7‑基、2,3‑二氢‑1,4‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基、1H‑1‑(叔丁氧基羰基)‑4‑溴‑吲哚‑2‑基、1H‑1‑(叔丁氧基羰基)‑4‑氰基‑吲哚‑2‑基、3,4‑二羟基苯基、3‑甲氧基‑4‑羟基苯基、3,4‑二甲氧基苯基、3‑甲氧基羰基‑4‑羟基苯基、4‑羟基苯基或2‑羟基苯基时，则R1不为任选取代的哌嗪‑2‑基。