[发明专利]一种LCZ-696关键中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种LCZ‑696关键中间体的制备方法；目的是提供一种收率高、纯度高、对生产设备要求低、便于工业化生产的LCZ‑696关键中间体的新制备方法。将NaHCO₃加入水中搅拌溶清，将NaHCO₃水溶液降温最终恒温至10‑20℃，向其中滴加入NaClO溶液；将醋酸异丙酯、化合物I、NaBr依次加入到反应釜中，20‑35℃搅拌20‑40min充分溶解后，加入TEMPO；将NaHCO₃‑NaClO水溶液快速滴加到化合物Ⅰ‑NaBr‑TEMPO醋酸异丙酯溶液中反应，提纯化合物II然后制备化合物IV。本发明的有益效果是：使得化合物Ⅳ的收率由现有技术的50％左右提高至80％以上，并且降低了杂质的含量，制备的产品纯度达到99.0％以上，可直接用于下步反应无需提纯。此外，反应温度可控制在10‑35℃范围内，降低了对工业设备及操作时间的要求，大大利于工业化生产。

主权项

1.一种LCZ‑696关键中间体的制备方法，其特征在于：包括步骤：A.制备NaHCO3‑NaClO水溶液：将NaHCO3加入水中搅拌溶清，将NaHCO3水溶液降温最终恒温至10‑20℃，向其中滴加入NaClO溶液；B.制备化合物I‑NaBr‑TEMPO醋酸异丙酯溶液：将醋酸异丙酯、化合物I、NaBr依次加入到反应釜中，20‑35℃搅拌20‑40min充分溶解后，加入TEMPO；C.制备化合物II：将步骤A制备的NaHCO3‑NaClO水溶液快速滴加到化合物Ⅰ‑NaBr‑TEMPO醋酸异丙酯溶液中，反应釜内温度恒温在10‑35℃，反应时间1‑5h；D.提纯化合物II：滴加硫代硫酸钠或五水硫代硫酸钠水溶液终止反应，反应产物静置分层，收集有机相，有机相先后用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤后即得，化合物Ⅱ的醋酸异丙酯溶液；E.向步骤D制得的化合物Ⅱ的醋酸异丙酯溶液中加入磷叶立德，30‑35℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，并保温0.5h,分液，水洗，得到有机相，减压蒸馏，得化合物Ⅲ；加入氢氧化锂，78‑82℃保温回流1h，降温析晶，所述氢氧化锂投加当量为6‑8eq，所述投加当量以化合物I计；制备化合物IV；其中：所述化合物I的结构式为：所述化合物II的结构式为：所述化合物III的结构式为：所述化合物IV的结构式为：