[发明专利]芳杂环类衍生物及其在药物中的应用

摘要

本发明公开了芳杂环类衍生物及其在药物中的应用；具体地，本发明提供一类芳杂环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

主权项

一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R¹为氢、氘、C_1‑3烷基、卤代C_1‑3烷基、氨基C_1‑3烷基、羟基取代的C_1‑3烷基、氰基取代的C_1‑3烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑6环烷基C_1‑4烷基、C_2‑6杂环基C_1‑4烷基、C_6‑10芳基C_1‑4烷基或C_1‑5杂芳基C_1‑4烷基；R²为氢、氘、C_1‑3烷基、卤代C_1‑3烷基、氨基C_1‑3烷基、羟基取代的C_1‑3烷基、氰基取代的C_1‑3烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_3‑6环烷基、C_2‑6杂环基、C_6‑10芳基、C_1‑5杂芳基、C_3‑6环烷基C_1‑4烷基、C_2‑6杂环基C_1‑4烷基、C_6‑10芳基C_1‑4烷基或C_1‑5杂芳基C_1‑4烷基；X为‑N(R⁸)‑、‑O‑或‑S‑；R³为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C_1‑3烷氨基、NH₂‑C_1‑3亚烷基‑C_1‑5亚杂芳基、NH₂‑C_1‑3亚烷基‑C_1‑5亚杂芳基‑C_1‑3亚烷基、NH₂‑C_1‑3亚烷基‑C_6‑10亚芳基、NH₂‑C_1‑3亚烷基‑C_6‑10亚芳基‑C_1‑3亚烷基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑NH‑、R⁹O‑C(＝O)‑C_1‑3亚烷基‑C(＝O)‑NH‑或C_3‑6环烷基‑C(＝O)‑NH‑；各R⁵和R⁶独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C_1‑5烷基、卤代C_1‑3烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑3烷氨基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷氧基、羟基取代的C_1‑3烷基、羧基取代的C_1‑3烷基、C_6‑10芳基、C_1‑5杂芳基、C_3‑6环烷基、C_2‑6杂环基、C_6‑10芳基C_1‑3烷基、C_1‑5杂芳基C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基C_1‑3烷基或C_2‑6杂环基C_1‑3烷基；或任选地R³与R⁵、R³与R⁶或R⁵与R⁶一起形成氧代(＝O)；各R⁷、R⁸和R⁹独立地为氢、氘或C_1‑3烷基；Z为一个键、‑O‑、‑CR^aR^b‑、‑C(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑；各R^a和R^b独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、NH₂‑C(＝S)‑、C_1‑3烷基、氨基取代的C_1‑3烷基、C_1‑3烷基‑S(＝O)₂‑NH‑、C_1‑3烷基‑S(＝O)₂‑NH‑C_1‑3亚烷基、C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂‑NH‑、C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂‑NH‑C_1‑3亚烷基、C_1‑3烷基‑O‑C(＝O)‑、C_1‑3烷基‑S(＝O)₂‑或C_1‑3烷基‑S(＝O)₂‑C_1‑3亚烷基；p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；R⁴为C_3‑6环烷基、C_3‑6环烯基或C_3‑6杂环基；R⁴任选地被1、2、3、4、5或6个相同或不同的R¹³取代；各R¹³独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、R¹⁴‑C(＝O)‑、R¹⁴‑C(＝O)‑C_1‑4亚烷基、R¹⁴‑C(＝O)‑C_2‑4亚烯基、R¹⁵R¹⁶N‑C(＝O)‑、R¹⁵R¹⁶N‑C(＝O)‑O‑、R¹⁵R¹⁶N‑C(＝O)‑C_1‑4亚烷基、R¹⁵R¹⁶N‑C(＝O)‑C_2‑4亚烯基、R¹⁴‑C(＝O)‑N(R¹⁵)‑、R¹⁴‑C(＝O)‑N(R¹⁵)‑C_1‑4亚烷基、R¹⁴‑C(＝O)‑N(R¹⁵)‑C_2‑4亚烯基、氧代、C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、氨基C_1‑4烷基、羟基取代的C_1‑4烷基、氰基取代的C_1‑4烷基、羧基取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、卤代C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氨基、C_1‑4烷氨基C_1‑4烷氨基、C_1‑4烷氨基C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷氨基、C_1‑4烷硫基、C_2‑4烯基、羧基取代的C_2‑4烯基或C_2‑4炔基；各R¹⁴独立地为氢、氘、羟基、氨基、C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、氨基C_1‑4烷基、羟基取代的C_1‑4烷基、氰基取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、卤代C_1‑4烷氧基、羟基取代的C_1‑4烷氧基、羧基取代的C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氨基、C_3‑6环烷基、C_2‑8杂环基、C_6‑10芳基或C_1‑6杂芳基；各R¹⁵和R¹⁶独立地为氢、氘、C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、羟基取代的C_1‑4烷基、羧基取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基C_1‑4烷基、C_2‑8杂环基、C_2‑8杂环基C_1‑4烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基C_1‑4烷基、C_1‑6杂芳基或C_1‑6杂芳基C_1‑4烷基；或R¹⁵，R¹⁶和与之相连的氮原子一起形成3‑8个原子组成的环；各R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a、R^b、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立任选地被一个或多个R¹⁷取代；各R¹⁷独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、NH₂‑C(＝O)‑、NH₂‑S(＝O)₂‑、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷基、卤代C_1‑3烷氧基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑或C_1‑3烷基‑O‑C(＝O)‑。