[发明专利]一种用于制备AXL抑制剂的高纯度中间体的手性拆分方法

摘要

本发明涉及一种用于制备Axl受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂多环杂芳基取代三唑的中间体的高纯度合成方法，该方法包含以下步骤：a)将消旋体化合物A溶于第一有机溶剂中，滴加手性酸的第二有机溶液，大量固体析出，滴加完毕后，升温加热至固体全溶，反应液缓慢冷却至室温并搅拌过夜，大量光学化合物A‑1的手性酸盐呈固体析出；b)将步骤a中得到的体系减压过滤，将所得固体在第三有机溶剂或第三有机溶剂与水的混合溶剂中，重结晶一次或两次，得到高纯度光学化合物A‑1的手性酸盐；c)将步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物A‑1；使用该方法能够得到高纯度的手性中间体A‑1，其ee值高达99％，避免通过使用手性色谱分析方法制备单一异构体，本方法操作简单、环境友好，节约成本、适合工业生产。

主权项

1.一种1‑(2‑氨基‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑苯并[7]轮烯‑7‑基)吡咯烷消旋体化合物A的拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤a：将消旋体化合物A溶于第一有机溶剂中，滴加手性酸的第二有机溶液，大量固体析出，滴加完毕后，升温加热至固体全溶，反应液缓慢冷却至室温并搅拌过夜，大量光学(S)‑1‑(2‑氨基‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑苯并[7]轮烯‑7‑基)吡咯烷化合物A‑1的手性酸盐呈固体析出；步骤b：将步骤a中得到的体系减压过滤，将所得固体在第三有机溶剂或第三有机溶剂与水的混合溶剂中，重结晶一次或两次，得到光学化合物A‑1的手性酸盐；步骤c：步骤b中得到的盐溶于水或水与第四有机溶剂的混合溶剂中，用碱调pH值至10～11，加入第五有机溶剂萃取，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩；所述第一、第二和第三有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述手性酸选自D‑(‑)‑酒石酸、R‑扁桃酸、L‑焦谷氨酸；所述第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述第五有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或以上两种溶剂分别与甲醇或乙醇的混合溶剂。