[发明专利]一种超分子水凝胶药物与基因双重载体材料及其制备方法

摘要

本发明属于生物医用材料领域，公开了一种超分子水凝胶药物与基因双重载体材料及其制备方法。所述制备方法为：通过对聚乙二醇‑聚己内酯嵌段共聚物端基的修饰，合成出含有阳离子链段的多嵌段聚合物，然后将此聚合物与疏水药物溶液混合，再进一步与核酸复合，得到药物基因聚合物复合物胶束；进一步将此胶束溶液与α‑环糊精溶液混合后搅拌，室温下静置，得到水凝胶。该水凝胶可用于制备可注射药物基因载体。本发明具有操作简单、凝胶强度和凝胶化时间可调、室温成型、不涉及化学交联反应以及有机溶剂的使用、获得的凝胶具备温度敏感性、良好的生物相容性和明显的转染效果等优势，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。

主权项

1.一种超分子水凝胶药物与基因双重载体材料的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：(1)聚乙二醇‑聚己内酯‑树枝状聚赖氨酸多嵌段聚合物的合成：a、将双Boc保护的赖氨酸Lys(boc)2溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入炔丙胺；将体系置于冰水浴中并同时通入氮气保护；然后向体系中加入HOBt和HBTU，室温反应，反应产物经分离纯化，得到Boc保护的第一代G1(boc)2；将G1(boc)2脱除Boc保护基团得到G1，然后加入Lys(boc)2和N,N‑二甲基甲酰胺，并加入三乙胺；将体系置于冰水浴中并同时通入氮气保护；然后向体系中加入HOBt和HBTU，在室温条件下反应，反应产物经分离纯化，得到Boc保护的第二代G2(boc)2；将G2(boc)2脱除Boc保护基团得到G2，然后加入Lys(boc)2和N,N‑二甲基甲酰胺，并加入三乙胺；将体系置于冰水浴中并同时通入氮气保护；然后向体系中加入HOBt和HBTU，室温条件下反应，反应产物经分离纯化，得到Boc保护的第三代G3(boc)2，脱除Boc保护基团后得到G3；b、将聚乙二醇与ε‑己内酯在氮气保护下，于50～120℃温度下进行反应，辛酸亚锡做反应催化剂，反应产物经分离纯化，得聚乙二醇‑聚己内酯嵌段聚合物；c、将聚乙二醇‑聚己内酯嵌段聚合物溶解于N,N‑二甲基甲酰胺，形成反应介质，加入叠氮乙酸，二环己基碳二亚胺作为失水剂，4‑二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应得mPEG‑PCL‑N3；将mPEG‑PCL‑N3与G3溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，然后依次加入已溶解的五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在氮气保护下进行点击化学方法，反应结束后，透析除去铜离子，冷冻干燥得到聚乙二醇‑聚己内酯‑聚赖氨酸多嵌段聚合物mPEG‑PCL‑G3；将mPEG‑PCL‑G3与叠氮乙酸溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入HOBt和HBTU，再加入三乙胺，室温反应得到mPEG‑PCL‑G3‑N3；将mPEG‑PCL‑G3‑N3和G3溶解于N,N‑二甲基甲酰胺，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温反应得mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n；(2)将制得mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n配成水溶液，冰浴加入疏水抗癌药物的丙酮溶液，搅拌室温反应，透析冷冻干燥得mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n/抗癌药物复合物；(3)将mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n/抗癌药物复合物配成水溶液，经过滤灭菌后，按N/P值(2‑80):1与核酸溶液混合，室温条件下静置，得到mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n/抗癌药物/核酸复合物溶液；(4)向步骤(3)所得的mPEG‑PCL‑G3‑(G3)n/抗癌药物/核酸复合物溶液中加入α‑环糊精溶液，搅拌混合均匀，室温条件下静置，得到所述超分子水凝胶药物与基因双重载体材料。