[发明专利]磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用

摘要

本发明涉及一种磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为FXR和/或TGR5激动剂的用途，该激动剂为式I所示的磺酰基氨基羰基衍生物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化物，水合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗由FXR和/或TGR5介导的疾病和症状，包括：原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝，门静脉高压症，胆汁酸腹泻和胆汁淤积，II型糖尿病和减肥以及其他治疗领域。

主权项

一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，A₂选自‑C(O)N(R₁₂)S(O)₂‑、或者‑S(O)₂N(R₁₂)C(O)‑；A₁选自连接键、或者‑(CH₂)_n‑；L选自连接键、或者‑CHR₉‑；R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、或‑NR₁₀R_10a；并且，当A₂为‑S(O)₂N(R₁₂)C(O)‑时，R不选自‑NR₁₀R_10a；当所述的R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1‑3个R₁₁取代在任意位置；R₁选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素；R₂选自氢、取代或未取代的烷基、或羟基；R₃选自氢、取代或未取代的烷基、2‑丙烯基、或卤素；R₄和R₅分别独立的选自氢、羟基、‑OC(O)CH₃，‑OS(O)₃H，‑OP(O)₃H，‑P(O)₃H₂，或‑OC₆H₈O₆H；或者，R₄和R₅共同形成羰基；R₆和R_6’分别独立地选自氢或羟基；R₇选自氢、羟基、烷氧基或卤素；R₈选自氢、或取代或未取代的烷基；R₉选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；或者，R₈和R₉通过碳原子相互连接形成3‑6元环烷基；当所述的R₁、R₂、R₃、R₈、或R₉分别独立地为取代的烷基时，可被1‑3个选自卤素、羟基、烷基或环烷基的取代基取代在任意位置；R₁₀和R_10a分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；或者，所述的R₁₀和R_10a与它们所连接的氮原子一起形成4‑8元的单杂环烷基；R₁₁选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、氨基烷基、羟基烷基、磺酰基、‑C(O)OR₁₃、‑S(O)_0‑2R₁₃、‑S(O)_0‑2NR₁₃R_13a、‑OC(O)R₁₃、‑OC(O)NR₁₃R_13a、‑NR₁₃R_13a、‑NHC(O)R₁₃、‑NHC(O)NR₁₃R_13a、‑NHS(O)₂R₁₃、‑NHS(O)₂NR₁₃R_13a、‑C(O)R₁₃、‑C(O)NR₁₃R_13a、或‑(CH₂)_nNR₁₃R_13a；当所述的R₁₁为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可被1‑3个选自卤素、羟基、氨基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷基或卤代C_1‑3烷氧基的取代基取代在任意位置；R₁₂选自氢或烷基；R₁₃和R_13a分别独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，所述的R₁₃和R_13a与它们所连接的N原子一起形成4‑8元的单杂环烷基；n为1、2、3或4。