[发明专利]血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物

摘要

本发明涉及血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物。以间苯三酚三甲醚为起始原料，结合甲酰化反应、黄鸣龙还原法、甲基醚脱甲基反应及使用苄卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基以及脱苄基、脱甲基等反应，通过反应的适当组合，保护‑脱保护策略，利用苯环上醛基与酚羟基的分子内氢键作用，以及控制适当反应条件，实现了多官能团取代的苯环核心结构即关键中间体化合物V、Ⅵ和Ⅶ的合成。本发明采用价廉易得、低毒的原料，合成血竭素及其盐，工艺路线短，成本低，各步化学选择都较高，总产率高达10％左右，工艺重现性好，可产业化，绿色经济。

主权项

血竭素的制备方法，其特征在于，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤,具体包括以下步骤：1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50‑85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，9)将化合物Ⅷ溶于溶剂H中，滴加饱和醋酸钠溶液，析晶，得到化合物Ⅹ，即血竭素，以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基,其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2‑二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述溶剂G为乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述溶剂H为甲醇。