[发明专利]血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于血竭素制备技术领域，具体涉及血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物。

背景技术

血竭素是中药血竭的中药化学成分之一，最早从血竭中提取，后合成获得。

文献“The Pigments of Dragon's Blood Resin”PART Ⅱ“A Dysthesis of Dracorhodin”(Robertson and Whalley，J.Chem.Soc.,1950年4月，1882-1884页)公开了一种血竭素的合成方法，该方法首先合成了2，6-二羟基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(作为起始原料)，然后以此为原料进一步合成了4,6-二羟基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛，并使4,6-二羟基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛与苯甲酮进行缩合，生成血竭素盐酸盐，等等。文献“血竭素的合成”(高文方等，中国医药工业杂志，1986,20(6)，247-250页)也公开了一种血竭素的合成工艺，共经过九步反应合成了血竭素盐酸盐以及高氯酸盐，该工艺首先以间苯三酚为起始原料分步合成了2,6-二羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，然后进一步合成了前述文献的起始原料(即2，6-二羟基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯)，后续采用类似工艺合成目标产物。然而，上述工艺中某些步骤，如甲基化等反应的选择性较差，导致总产率不高；并且该工艺的重现性很差、反应规模很小，不能在工业上大规模应用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种血竭素的制备方法，该方法的工艺路线短，成本低，总产率高，重现性好，绿色环保。

本发明的第二个目的是提供一种血竭素盐酸盐或高氯酸盐的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种合成血竭素的式(Ⅴ)的中间体化合物及其制备方法。

本发明的第四个目的是提供一种合成血竭素的式(Ⅵ)的中间体化合物及其制备方法。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：血竭素的制备方法，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤。

进一步，所述制备方法具体包括以下步骤：

1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，

2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，

3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，

4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，

5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，

6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，

7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，

8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，

9′)将化合物Ⅷ溶于溶剂H中，滴加饱和醋酸钠溶液，析晶，得到化合物Ⅹ，即血竭素，

以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。

本发明提供的血竭素盐酸盐的制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基和甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：

1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，

2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，