[发明专利]HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法

摘要

本发明公开了一种HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法。包括以下步骤：透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h得脱乙酰化的HA；将RGD溶解于水，EDC/NHS溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h得HA‑RGD；将CLB‑ADH的水溶液滴加入所述HA‑RGD水溶液中，搅拌反应1～12h得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统。HA和RGD合用能更有效地增强药物与肿瘤细胞的结合，提高在肿瘤部位的有效浓度，增效减毒，同时杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤新生血管的生长，发挥“一药多效”的作用，能有效逆转肿瘤耐药性。

主权项

1.HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)透明质酸HA的脱乙酰化：将透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h，用HIO3去除残留肼，用HI去除过量的HIO3，提纯干燥，即得脱乙酰化的HA；2)HA‑RGD的制备：将RGD溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加上述脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h，透析除去未反应物，干燥得HA‑RGD白色固体；3)HA‑RGD‑CLB的制备：将HA‑RGD白色固体溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节pH至3.5～6.5制得HA‑RGD水溶液；将CLB‑ADH的水溶液滴加入所述HA‑RGD水溶液中，搅拌反应1～12h，透析、提纯，干燥得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统；其中，CLB‑ADH按以下方法制备而来：将苯丁酸氮芥CLB与已二酸二酰肼ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂中，调节溶液pH至3.5～6.5，再加入EDC溶液，继续调节pH保持不变，搅拌反应1～24h；调节溶液的pH至中性，旋蒸除水，再加入丙酮生成沉淀，洗涤、干燥得到白色粉末CLB‑ADH。