[发明专利]HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法

权利要求书

1.HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)透明质酸HA的脱乙酰化：将透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h，用HIO₃去除残留肼，用HI去除过量的HIO₃，提纯干燥，即得脱乙酰化的HA；

2)HA-RGD的制备：将RGD溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加上述脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h，透析除去未反应物，干燥得HA-RGD白色固体；

3)HA-RGD-CLB的制备：将HA-RGD白色固体溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节pH至3.5～6.5制得HA-RGD水溶液；将CLB-ADH的水溶液滴加入所述HA-RGD水溶液中，搅拌反应1～12h，透析、提纯，干燥得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统；

其中，CLB-ADH按以下方法制备而来：

将苯丁酸氮芥CLB与已二酸二酰肼ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂中，调节溶液pH至3.5～6.5，再加入EDC溶液，继续调节pH保持不变，搅拌反应1～24h；调节溶液的pH至中性，旋蒸除水，再加入丙酮生成沉淀，洗涤、干燥得到白色粉末CLB-ADH。

2.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤1)中透明质酸、硫酸肼、肼与HIO₃的质量的比为1：(0.1～1)：(5～25)：(0.5～1.5)。

3.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤2)中RGD：EDC：NHS：脱乙酰化的HA质量比为1：(0.5～2)：(0.25～1.5)：(1～5)。

4.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的HA-RGD水溶液质量分数为0.25～5％；HA-RGD：CLB-ADH：EDC：NHS质量比为1：(0.5～2)：(0.2～2)：(0.13～1)。

5.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于CLB-ADH的制备中，水与四氢呋喃的混合溶剂按质量比为1：(0.1～10)；CLB：ADH：EDC的质量比为1：(1～3)：(0.5～3)。