[发明专利]JNK信号转导途径的细胞穿透肽抑制剂用于治疗多种疾病的新用途

摘要

本发明涉及蛋白激酶抑制剂的用途，更具体地涉及蛋白激酶c‑Jun氨基末端激酶的抑制剂、JNK抑制剂序列、嵌合肽、或编码它们的核酸以及包含它们的药物组合物用于治疗与JNK信号传导强相关的多种疾病或病症的用途。

主权项

包含长度少于150个氨基酸的JNK抑制剂序列在制备用于治疗受试者中与JNK信号传导强相关的疾病或病症的药物组合物中的用途，其中受试者中与JNK信号传导强相关的疾病或病症选自下述组的炎性或非炎性疾病：(a)轻度认知损害，特别是由于阿尔茨海默病导致的轻度认知损害；(b)在前段和/或后段手术后的眼内炎症，例如，在白内障手术、激光眼睛手术、青光眼手术、屈光手术、角膜手术、玻璃体视网膜手术、眼肌手术、眼整形外科手术、眼部肿瘤手术、结膜手术(包括翼状胬肉)和/或涉及泪器的手术后，特别是在复杂的眼睛手术、创伤后手术之后和/或不复杂的眼睛手术之后的眼内炎症；(c)年龄相关的黄斑变性(AMD)，特别是湿性或干性形式的年龄相关的黄斑变性，和白内障，(d)眼炎性疾病，特别选自：葡萄膜炎，巩膜炎，角膜手术，结膜炎，非传染性角膜炎，虹膜炎，脉络膜视网膜炎症，损伤眼睛视网膜的炎性病，视网膜病变，特别是糖尿病性视网膜病变，动脉高血压诱导的高血压性视网膜病变，辐射诱发的视网膜病变，日光诱发的日光性视网膜病变，外伤诱发的视网膜病变，例如，普尔夏视网膜病变，早产儿视网膜病变(ROP)和高粘滞性相关的视网膜病变，(e)癌症和肿瘤疾病，特别选自：(i)一般的肝癌和肝脏癌症，特别是肝转移，肝细胞癌，肝细胞的癌，肝细胞瘤，肝内胆管癌，胆管上皮癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤(肝的)，和肝的其他特定的或非特定的肉瘤和癌症；(ii)前列腺癌和/或前列腺癌症；和/或(iii)一般的结肠癌和结肠癌症，特别是盲肠癌，阑尾癌，升结肠癌，肝曲癌，横结肠癌，脾曲癌，降结肠癌，乙状结肠癌，结肠重叠部位癌和/或结肠的恶性类癌瘤，(f)口腔和/或颌骨的疾病，特别是选自下述的口腔和/或颌骨的炎性疾病：一般的牙髓炎，特别是急性牙髓炎，慢性牙髓炎，增生性牙髓炎，溃疡性牙髓炎，不可逆的牙髓炎和/或可逆的牙髓炎；种植牙周炎；一般的牙周炎，特别是慢性牙周炎，复杂性牙周炎，单纯性牙周炎，侵入性牙周炎，和/或根尖牙周炎，例如，起源于牙髓的根尖牙周炎；牙周变性，特别是青少年牙周变性；一般的牙龈炎，特别是急性牙龈炎，慢性牙龈炎，菌斑诱发的牙龈炎，和/或非菌斑诱发的牙龈炎；冠周炎，特别是急性和慢性冠周炎；唾液腺炎(涎腺炎)；腮腺炎，特别是传染性腮腺炎和自身免疫性腮腺炎；一般的口炎，特别是口疮性口炎(例如，重型或轻型)，贝德纳尔口疮，复发性坏死性粘膜腺周炎，复发性口疮性溃疡，疱疹样口炎，坏疽性口炎，义齿性口炎，溃疡性口炎，水泡性口炎和/或龈口炎；粘膜炎，特别是由于抗肿瘤药治疗、由于(其他)药物或由于辐射导致的粘膜炎，溃疡性粘膜炎和/或口腔粘膜炎；一般的唇炎，特别是唇皲裂，光线性唇炎，口角唇炎，湿疹性唇炎，传染性唇炎，肉芽肿性唇炎，药物相关的唇炎，剥脱性唇炎，腺性唇炎，和/或浆细胞性唇炎；蜂窝织炎(细菌感染)，特别是口和/或唇；脱皮病症，特别是剥脱性龈炎；和/或颞颌关节病症；(g)艾迪生病，丙种球蛋白缺乏血症，斑秃，肌萎缩性侧索硬化，抗磷脂综合征，特应性变态反应，自身免疫性再生障碍性贫血，自身免疫性心肌病，自身免疫性肠病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性内耳病，自身免疫性淋巴细胞增生综合征，自身免疫性多内分泌腺综合征，自身免疫性孕酮皮炎，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性荨麻疹，巴洛同心性硬化，大疱性类天疱疮，卡斯尔曼病，瘢痕性类天疱疮，冷凝集素疾病，补体成分2缺乏相关的疾病，库欣综合征，Dagos病，痛性肥胖症，嗜酸细胞性肺炎，获得性大疱性表皮松解，新生儿溶血病，冷球蛋白血症，伊文思综合征，进行性骨化性纤维发育不良，胃肠类天疱疮，古德帕斯丘综合征，桥本脑病，妊娠类天疱疮，肺动脉栓塞综合征，低丙球蛋白血症，兰伯特‑伊顿肌无力综合征，硬化性苔癣，硬斑病，急性苔藓痘疮样糠疹，重症肌无力，发作性睡病，神经性肌强直，眼阵挛‑肌阵挛综合征，副肿瘤性小脑变性，阵发性睡眠性血红蛋白尿症，面部偏瘫侧萎缩，恶性贫血，POEMS综合征，坏疽性脓皮病，单纯红细胞再生障碍，雷诺现象，下肢不宁综合征，腹膜后纤维化，2型自身免疫性多内分泌腺综合征，僵人综合征，Susac综合征，发热嗜中性粒细胞皮肤病，西登哈姆舞蹈病，血小板减少症，和白癜风，(h)关节炎，特别是青少年特发性关节炎，银屑病性关节炎和类风湿性关节炎，和关节病，以及骨关节炎，(i)皮肤病，特别是选自银屑病，湿疹，皮炎，痤疮，口腔溃疡，红斑，扁平苔藓，肉状瘤病，血管炎，成人线性IgA疾病，(j)Tau病变，淀粉样变性和朊病毒病，特别是一般的阿尔茨海默病，例如早期发作性阿尔茨海默病，晚发型阿尔茨海默病，老年型和早老型阿尔茨海默痴呆；(k)息肉，(l)口腔或颌骨的炎性疾病，特别是牙髓炎，种植牙周炎，牙周炎，牙龈炎，口炎，粘膜炎，脱皮病，颞颌关节病症，(m)骨坏死，(n)脑脊髓炎，特别是急性播散性脑脊髓炎，脊椎炎，特别是强直性脊柱炎，抗合成酶综合征，皮炎，特别是特应性皮炎或接触性皮炎，肝炎，特别是自身免疫性肝炎，自身免疫性周围神经病，胰腺炎，特别是自身免疫性胰腺炎，贝切特病，比克斯塔夫病，脑炎，Blau综合征，腹腔病，美洲锥虫病，多神经病，特别是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，骨髓炎，特别是慢性复发性多病灶性骨髓炎，丘‑施综合征，耳蜗前庭综合征，巨细胞动脉炎，肢端硬皮综合征，脉管炎，特别是皮肤小血管脉管炎和荨麻疹性血管炎，疱疹样皮炎，皮肌炎，系统性硬皮病，德雷斯勒综合征，药物诱发的红斑狼疮，盘状红斑狼疮，肌腱末端炎，嗜酸细胞性筋膜炎，嗜酸细胞性胃肠炎，结节性红斑，特发性肺纤维化，胃炎，格雷夫斯病，吉兰‑巴雷综合征，桥本甲状腺炎，亨诺赫‑舍恩莱茵紫癜，化脓性汗腺炎，特发性炎症性脱髓鞘疾病，肌炎，特别是包涵体肌炎，膀胱炎，特别是间质性膀胱炎，川崎病，扁平苔癣，类狼疮性肝炎，Majeed综合征，美尼尔病，显微镜下多血管炎，混合性结缔组织病，脊髓炎，特别是视神经脊髓炎，甲状腺炎，特别是奥德甲状腺炎，风湿病，特别是复发性风湿病，Parsonage‑Turner综合征，寻常天疱疮，静脉周脑脊髓炎，结节性多发性动脉炎，多肌痛，特别是风湿性多肌痛，多肌炎，肝硬化，特别是原发性胆汁性肝硬变，胆管炎，特别是原发性硬化性胆管炎，进行性炎症性神经病，罗斯默森脑炎，复发性多软骨炎，关节炎，特别是反应性关节炎(莱特尔病)和类风湿性关节炎，风湿热，结节病，Schnitzler综合征，血清病，脊椎关节病，高安动脉炎，托洛萨‑亨特综合征，横贯性脊髓炎，和韦格纳肉芽肿，(o)纤维变性疾病和/或病症，特别选自肺、心脏、肝、骨髓、纵隔、腹膜后腔、皮肤、肠、关节和肩部纤维化，(p)肾疾病和/或病症，特别选自一般肾小球肾炎，特别是膜增生性肾小球肾炎，系膜增生性肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎，一般的肾病，特别是膜性肾病或糖尿病肾病，一般的肾炎，特别是狼疮肾炎，肾盂肾炎，间质性肾炎，肾小管间质性肾炎，慢性肾炎或急性肾炎，和轻微改变型病和局灶性节段性肾小球硬化症，(q)交感性眼炎，(r)皮肤、肾、心脏、肺、胰腺、肝、血细胞、骨髓、角膜、事故严重损伤的肢体，特别是手指、手、脚、脸、鼻子、骨、心脏瓣膜、血管或肠移植排斥反应，(s)皮质基底节变性，进行性核上性麻痹，精神分裂症，遗传性克雅病，运动神经元病，脊髓小脑性共济失调/萎缩，痴呆，特别是额颞痴呆，具有雷维小体的痴呆，多系统萎缩，遗传性痉挛性轻截瘫，佛莱德立希共济失调，CMT病，或(t)所述疾病是遗传性或非遗传性代谢病，特别选自下述的组：碳水化合物代谢的代谢病，例如，糖原贮积病，氨基酸代谢病，例如，苯丙酮尿症，枫糖尿病，1型戊二酸血症，尿素循环障碍或尿素循环缺陷，例如，氨甲酰磷酸合酶I缺乏，有机酸代谢病(有机酸尿症)，例如，尿黑酸尿症，脂肪酸氧化和线粒体代谢病，例如，中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏(通常缩写为MCADD.)，卟啉代谢病，例如急性间歇性卟啉病，嘌呤或嘧啶代谢病，例如，莱施‑奈恩综合征，类固醇代谢病症，例如，类脂先天性肾上腺增生，或先天性肾上腺增生，线粒体功能障碍，例如，卡恩斯‑塞尔综合征，过氧化物酶体功能障碍，例如，Zellweger综合征，或溶酶体贮积病，例如，戈谢病或尼曼皮克病。