[发明专利]吡咯烷基砜衍生物及其作为RORγ调节剂的用途

摘要

本发明描述式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所有取代基如本文所定义。还提供包含其的药物组合物。此类化合物及组合物用于调节细胞中RORγ活性的方法、及治疗罹患可因调节RORγ活性而受益的疾病或病症(例如：自身免疫和/或炎性病症)的受试者的方法。

主权项

1.一种化合物，其具有下式(I)：或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R1选自H、卤素、被0至3个R1a取代的C1‑6烷基以及被0至3个R1a取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环；R1a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的C2‑6炔基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；R2选自氢、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R2d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)OR2b、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑S(O)2R2c、被0‑3个R2a取代的C1‑6烷基、被0‑3个R2a取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至10员碳环及被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑4至7员杂环；R2a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的C2‑6炔基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑4至7员杂环；R2b在每次出现时独立地为氢、CF3、‑(CR2eR2f)qORb、‑(CR2eR2f)qS(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R1d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)qOC(O)Rb、‑(CR2eR2f)qNR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至2个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至2个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；R2c在每次出现时独立地为氢、被0至3个Ra取代的C1‑6烷基、被0至3个Ra取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的C3‑10环烷基、被0至3个Ra取代的C6‑10芳基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至10员杂环；R2d在每次出现时独立地为氢、被0至2个Rd取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C(O)NR11R11、被0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑C3‑10环烷基、被0至2个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基或被0至3个Ra取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑4至10员杂环，其中该杂环可为稠合、桥连或螺环的；R2e和R2f在每次出现时独立地为氢、卤素或C1‑6烷基；R3选自氢、卤素、N3、CN、‑(CR2eR2f)r‑OR3b、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、被0至3个R3a取代的C1‑6烷基、被0至3个R3a取代的C3‑10环烷基；及被0至3个R3a取代的苯基或被0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10员杂环，或两个位于相邻碳原子上的R3连接以形成皆任选被0至3个R3a取代的5至7员碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7员杂环；R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、被0至3个Ra取代的C1‑6烷基、被0至3个Ra取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至10员杂环；R3b在每次出现时独立地为氢、CF3、‑(CR2eR2f)qORb、‑(CR2eR2f)qS(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R1d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)qOC(O)Rb、‑(CR2eR2f)qNR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、被0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至3个Ra取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、CF3、被0至3个Rf取代的C3‑10环烷基、被0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基或被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；或连接至同一氮原子的一个R11与第二R11组合而形成被0至3个Rd取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的杂环；Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Ra取代的C2‑6烯基、被0至3个Ra取代的C2‑6炔基、‑(CR2eR2f)r‑3至14员碳环或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；Rb在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rd取代的C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、被0至3个Rd取代的C3‑6环烷基、被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环或被0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑6至10员碳环；Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、被0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑C3‑6环烷基或被0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基；Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、‑ORe、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rc、‑NReRe、‑NReC(O)ORc、C(O)NReRe、‑NReC(O)Rc、CO2Rc、‑NReSO2Rc、SO2Rc、被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、被0至3个Rf取代的C3‑6环烷基、被0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基或被0至3个Rf取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至7员杂环；Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或被0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基；Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2、SO2(C1‑6烷基)、CO2H、CO2(C1‑6烷基)、OH、C3‑6环烷基、CF3或O(C1‑6烷基)；或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的‑(CR2eR2f)r‑5至10员杂环、苯基或C3‑6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1‑6烷基或O(C1‑6烷基)取代；m和n独立地选自0、1、2和3；p和q在每次出现时独立地为0、1或2；及r为0、1、2、3或4，其中碳环选自环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、1‑环己‑1‑烯基、1‑环己‑2‑烯基、1‑环己‑3‑烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基，芳基选自, , , , ,,, , , ,,, ,，杂环选自杂芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2‑氧代哌嗪基、2‑氧代哌啶基、2‑氧代吡咯烷基、2‑氧代氮杂基、氮杂基、1‑吡啶酮基、4‑哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3‑二氧杂环戊烷、四氢‑1,1‑二氧代噻吩基、奎宁环基、和；杂芳基选自吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和吨基，其中所述化合物不是。