[发明专利]肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法，包括以下步骤以化合物Ⅰ为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅氧烷基保护反应得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行分子内亲核取代反应得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到化合物Ⅴ；将化合物Ⅴ和溴代试剂在酸性环境下进行上溴反应得到化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ在碱性环境下进行环氧反应得到肾上腺皮质激素药物中间体，该肾上腺皮质激素药物为倍他米松或地塞米松。本发明的制备方法简单、原料易得、肾上腺皮质激素药物中间体收率高且稳定。

主权项

一种肾上腺皮质激素药物中间体的的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)氰基取代反应：以化合物Ⅰ为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化合物Ⅱ；(2)硅烷氧基保护反应：将所述化合物Ⅱ和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅氧烷基保护反应得到化合物Ⅲ；(3)分子内亲核取代反应：将所述化合物Ⅲ和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行分子内亲核取代反应得到化合物Ⅳ；(4)取代反应：将所述化合物Ⅳ和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到化合物Ⅴ；(5)上溴反应：将所述化合物Ⅴ和溴代试剂在酸性环境下进行上溴反应得到化合物Ⅵ；所述溴代试剂为二溴海因或N‑溴代丁二酰亚胺；(6)环氧反应：将化合物Ⅵ在碱性环境下进行环氧反应得到肾上腺皮质激素药物中间体；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾；所述肾上腺皮质激素药物中间体为倍他米松中间体或地塞米松中间体；所述化合物Ⅰ的结构式为：所述化合物Ⅱ的结构式为：所述化合物Ⅲ的结构式为：所述化合物Ⅳ的结构式为：所述化合物Ⅴ的结构式为：所述化合物Ⅵ的结构式为：所述倍他米松中间体的结构式为：所述地塞米松中间体的结构式为：所述氰基取代反应具体为：将所述化合物Ⅰ与所述氰化试剂按照质量比为1∶0.3～1溶于有机溶剂中，于40℃～45℃反应得到化合物Ⅱ；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；所述硅烷氧基保护反应具体为：在有机溶剂中加入碱，然后将所述化合物Ⅱ和所述硅烷氧基试剂按照质量比为1∶0.5～2.0溶于所述有机溶剂中，于‑10℃～20℃反应得到所述化合物Ⅲ；所述分子内亲核取代反应具体为：将化合物Ⅲ和碱溶于有机溶剂中，于‑80℃～‑10℃反应，然后加入占化合物Ⅲ摩尔当量3.0～5.0倍的氨基碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅳ；所述分子内亲核取代反应在氮气保护下进行，所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂或六甲基二硅氮烷锂；所述有机溶剂为醚类有机溶剂；所述取代反应具体为：将化合物Ⅳ和有机羧酸盐按照质量比1∶1.0～3.0溶于有机溶剂中，于0℃～100℃反应，然后分离干燥后得到化合物Ⅴ；所述有机羧酸盐为醋酸钾或醋酸钠；所述上溴反应具体为：将化合物Ⅴ、溴试剂和酸按照质量比为1∶0.5～1∶1.0～3.0加入到有机溶剂中，于‑10℃～50℃下反应得到化合物Ⅵ，所述酸为高氯酸、氟硼酸或浓硫酸；所述环氧反应具体为：将化合物Ⅵ和碱按照质量比为1∶0.1～2溶于有机溶剂中，于‑10℃～50℃下反应得到肾上腺皮质激素药物中间体；在所述氰基取代反应中加入占化合物Ⅰ重量0.04～2.0倍的催化剂，所述催化剂为低级脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述有机溶剂为卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酰胺类有机溶剂或吡啶中的一种或多种。