[发明专利]肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法。

背景技术

倍他米松和地塞米松均属于肾上腺皮质激素药物，两者化学结构式相似：

倍他米松是一种肾上腺糖皮质激素药物，为地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。主要用于过敏性与炎症性疾病。临床主要用于器官移植以防排异；亦作为危重疾病的急救用药，如脑水肿、休克、严重的过敏反应、胶原性疾病、风湿病、白血病、多发性神经炎、内分泌失调以及急性喉支气管炎等。

地塞米松是一种肾上腺糖皮质激素药物，由于其抗炎作用强大，用量较少，钠储留作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，广泛应用于临床。现在已经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药。另外常用的地塞米松系列药物还有醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠等，它们的原料药可以制成临床注射用针剂、口服片剂和外用制剂等。

CN101397319，CN101397320报道了倍他米松、地塞米松一般以为关键中间体制备得到，制备路线长收率低，且该中间体的制备方法成本也高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备方法简单、原料易得、收率高且稳定的肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是提供了一种肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)氰基取代反应：以化合物Ⅰ为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化合物Ⅱ；

(2)硅烷氧基保护反应：将所述化合物Ⅱ和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅氧烷基保护反应得到化合物Ⅲ；

(3)分子内亲核取代反应：将所述化合物Ⅲ和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行分子内亲核取代反应得到化合物Ⅳ；

(4)取代反应：将所述化合物Ⅳ和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到化合物Ⅴ；

(5)上溴反应：将所述化合物Ⅴ和溴代试剂在酸性环境下进行上溴反应得到化合物Ⅵ；

(6)环氧反应：将化合物Ⅵ在碱性环境下进行环氧反应得到肾上腺皮质激素药物中间体；所述肾上腺皮质激素药物中间体为所述倍他米松中间体或地塞米松中间体；

所述化合物Ⅰ的结构式为：

所述化合物Ⅱ的结构式为：

所述化合物Ⅲ的结构式为：

所述化合物Ⅳ的结构式为：

所述化合物Ⅴ的结构式为：

所述化合物Ⅵ的结构式为：

所述倍他米松中间体的结构式为：所述地塞米松中间体的结构式为：

上述的制备方法，优选的，所述氰基取代反应具体为：将所述化合物Ⅰ与所述氰化试剂按照质量比为1∶0.3～1溶于有机溶剂中；于-10℃～100℃反应得到化合物Ⅱ；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾。进一步优选的，反应温度为30～35℃。有机溶剂优选为低级脂肪醇类、低级脂肪酸类和醚类中的一种或多种，进一步的优选为甲醇。

上述的制备方法，优选的，在所述氰基取代反应中加入占化合物Ⅰ重量0.04～2.0倍的催化剂，所述催化剂为低级脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。

上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应具体为：在有机溶剂中加入碱，然后将所述化合物Ⅱ和所述硅烷氧基试剂按照质量比为1∶0.5～2.0溶于所述有机溶剂中，于-10℃～20℃反应得到所述化合物Ⅲ。进一步的优选的，反应温度为0～5℃。

上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应中所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述有机溶剂为卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酰胺类有机溶剂或吡啶中的一种或多种。进一步的优选的，有机溶剂为四氢呋喃。碱优选为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。

上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应具体为：将化合物Ⅲ和碱溶于有机溶剂中，于-80℃～-10℃反应，然后加入占化合物Ⅲ摩尔当量3.0～5.0倍的氨基碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅳ。进一步的优选的，反应温度为-40～-30℃。

上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应在氮气保护下进行，所述氨基碱金属试剂为二异丙基胺基锂或六甲基二硅氮烷锂；所述有机溶剂为有机溶剂为醚类有机溶剂。