[发明专利]一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法

摘要

本发明公开了一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法；pH响应型抗肿瘤前药的制备方法是以聚乙二醇单甲醚为引发剂，引发α位溴代ε‑己内酯开环聚合，得到聚乙二醇‑b‑聚α位溴代ε‑己内酯两亲性嵌段共聚物；所得共聚物再进一步与巯基官能化的抗肿瘤药物分子发生巯基‑溴点击反应，即得pH响应型抗肿瘤前药；该pH响应型抗肿瘤前药具有两亲性结构，可组装成稳定的纳米胶束，同时载药量高、可降解性好，生物相容性好；特别是抗肿瘤药物与高分子载体之间通过酰腙键连接，具有酸响应性，在肿瘤微环境中能快速释放，大大提高了抗肿瘤药物的利用效率；另外前药制备方法简易，工艺条件温和，制备过程不需引入高毒性催化剂，毒副作用低。

主权项

一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于，所述以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药具有式1结构：其中，D1为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中一种或几种；D2和D3各自独立地选自紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的一种或几种；m为50～228；1≤x+y+z≤100，且x为0～100，y为0～100，z为0～100；R1、R2各自独立地选自C1～C4的亚烷基；R3为H原子、苯基或C1～C4的烷基；制备以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的方法，包括以下步骤：步骤一：抗肿瘤药物官能化将含有羰基的抗肿瘤药物与具有式2结构的巯基肼化合物进行胺醛缩合反应或胺酮缩合反应得到具有式3结构的巯基官能化抗肿瘤药物；或者将不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物先与具有式4结构的羰基羧酸化合物进行酯化反应或酰胺化反应，再与具有式2结构的巯基肼化合物进行胺醛缩合反应或胺酮缩合反应得到具有式5结构或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物；步骤二：制备pH响应型抗肿瘤前药将具有式3结构和/或具有式5结构和/或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物与具有式7结构的聚乙二醇‑b‑聚α溴代‑ε‑己内酯进行巯基‑溴点击反应，即得；其中，m为50～228；n为1～100；R1、R2各自独立地选自C1～C4的亚烷基；R3为H原子、苯基或C1～C4的烷基。