[发明专利]一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯两亲性嵌段共聚物为载体的pH响应型抗肿瘤前药的制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

紫杉醇是从太平洋紫杉树及红豆杉中提取得到的抗肿瘤药物，是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，临床上主要应用于治疗乳腺癌、卵巢癌以及膀胱癌。使用传统的紫杉醇制剂对肿瘤进行化疗，药物对肿瘤组织或细胞虽然具有一定抑制或杀灭效果，但也因为不能区分正常组织与肿瘤组织而对人体正常组织细胞造成损伤，从而产生毒副作用。此外，紫杉醇还存在强疏水性以及半衰期短等缺点，这极大地限制了它在临床上的应用。为提高紫杉醇的稳定性以及水溶性，最早是采用制剂内添加表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的方法，该方法虽然提高了紫杉醇的水溶性，但是聚氧乙烯蓖麻油的引入会降低药物的抗肿瘤效果，并引起严重的不良反应。

为了有效消除药物的副作用，提高治疗效果，提高紫杉醇的水溶性以及增加靶向性成为提高药物疗效的关键。为了实现以上目的，人们探索了多种紫杉醇药物传递系统，并使药物通过物理包埋或与载体化学键合的方式负载于传递系统。物理包埋的方式因为药物容易从传递系统中漏出，在释放初期还会出现暴释的缺陷，从而限制了该类制剂的发展与应用。将药物通过共价键的方式键接到水溶性载体材料制备聚合物键合药则很好地兼顾了药物水溶性与稳定性的问题，还克服了物理包埋时存在药物暴释的缺点。因此两亲性或水溶性的大分子前药具有以下优良性能：药物缓释；稳定性好；因增强渗透-保留效应而具有被动靶向性，降低药物对正常组织细胞的杀伤；生物利用度高。当前制约聚合物键合药应用的因素在于，载体材料的生物可降解性；载体材料的官能度低，主链缺少能与药物分子反应的活性位点；连接药物与载体间的化学键太过稳定，药物释放缓慢。为此，具有生物可降解性的智能型抗肿瘤药物传递系统成为当前的研究热点。根据肿瘤组织细胞内环境的特点，人们设计了以下智能型药物传递系统：酶响应型；pH响应型；还原响应型。智能型药物释放的原理是根据肿瘤部位细胞与正常组织细胞的内生理环境间存在的差异，设计具有生理响应性的化学键，在分子水平上智能地控制药物从传递系统中释放速度和释放部位，提高药物的疗效。目前所研究的酸响应型基团有腙、缩醛、亚胺等。Bae(Angewandte Chemie International Edition,2003,42(38):4640-4643)等人设计了两亲性结构的聚酰胺，聚合物的疏水段侧基上带有酰肼基团，侧基通过与阿霉素C₁₃’上的羰基形成腙键将阿霉素键接到聚合物上，从而制备了具有pH敏感性的两亲性阿霉素抗肿瘤前药。中国专利CN1895676A公开了以聚乙二醇-聚乳酸为载体的紫杉醇或多西紫杉醇前药制备方法，药物分子是通过与聚合物的端羧基反应键接到载体，制备了两亲性紫杉醇或多西紫杉醇前药。中国专利CN101569748B公开了一种端基使用柠檬酸官能化的分枝型聚乙二醇修饰剂，该修饰剂对小分子药物的负载能力得到显著提高。这些公开的技术中，因为载体材料的不具生物可降解性或者前药不具有智能型药物释放效果而限制了其应用。

发明内容

针对现有技术中合成的高分子载体抗肿瘤前药等抗肿瘤药物只能通过与载体末端官能团键接，制备的前药载药量低，特别是现有的前药一般都以酯键连接在高分子载体上，存在在肿瘤微环境中水解缓慢，导致人体对药物的生物利用度不高的缺陷，本发明的目的是在于提供一种将抗肿瘤药物与高分子载体之间通过酰腙键连接的pH响应型抗肿瘤前药，该前药具有酸响应性，在肿瘤微环境中能快速释放，大大提高了抗肿瘤药物的利用效率，且高分子载体载药量高、可降解性好，生物相容性好。

本发明的另一个目的是在于提供一种操作简单、反应条件温和、反应效率高的制备pH响应型抗肿瘤前药的方法。

为了实现本发明的技术目的，本发明提供了一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药具有式1结构：

其中，

D₁为含有羰基的抗肿瘤药物基团；

D₂和D₃各自独立地选自不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；

m为50～228；

1≤x+y+z≤100，且x为0～100，y为0～100，z为0～100；

R₁、R₂各自独立地选自C₁～C₄的亚烷基；