[发明专利]一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法

权利要求书

1.一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于，所述以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药具有式1结构：

其中，

D₁为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中一种或几种；

D₂和D₃各自独立地选自紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的一种或几种；

m为50～228；

1≤x+y+z≤100，且x为0～100，y为0～100，z为0～100；

R₁、R₂各自独立地选自C₁～C₄的亚烷基；

R₃为H原子、苯基或C₁～C₄的烷基；

制备以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的方法，包括以下步骤：

步骤一：抗肿瘤药物官能化

将含有羰基的抗肿瘤药物与具有式2结构的巯基肼化合物进行胺醛缩合反应或胺酮缩合反应得到具有式3结构的巯基官能化抗肿瘤药物；

或者将不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物先与具有式4结构的羰基羧酸化合物进行酯化反应或酰胺化反应，再与具有式2结构的巯基肼化合物进行胺醛缩合反应或胺酮缩合反应得到具有式5结构或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物；

步骤二：制备pH响应型抗肿瘤前药

将具有式3结构和/或具有式5结构和/或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物与具有式7结构的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε-己内酯进行巯基-溴点击反应，即得；

其中，

m为50～228；

n为1～100；

R₁、R₂各自独立地选自C₁～C₄的亚烷基；

R₃为H原子、苯基或C₁～C₄的烷基。

2.如权利要求1所述的以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε-己内酯通过如下方法制备得到：环己酮和溴代丁二酰亚胺进行自由基取代反应，得到α溴代环己酮；α溴代环己酮与间氯过氧苯甲酸通过Baeyer-Villiger反应，生成α溴代己内酯；α溴代己内酯通过聚乙二醇单甲醚引发剂引发开环聚合，即得。

3.如权利要求2所述的以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于，所述的开环聚合采用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0] 癸 -5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或4-二甲氨基吡啶作为催化剂。