[发明专利]一种合成5‑羧基‑2’‑脱氧胞苷的方法

摘要

本发明涉及合成5‑羧基‑2’‑脱氧胞苷的方法1）用N‑溴代丁二酰亚胺NBS/偶氮二异丁腈（AIBN）体系对3’,5’ ‑双TBS脱氧胸苷溴化得到溴代中间体，原位醋酸根取代得到乙酰基保护中间体（3）；2）对甲苯磺酰氯/N‑甲基哌啶/三乙胺和氨水体系对核苷碱基进行氨基化得到乙酰基保护的羟甲基脱氧胞苷前体（4）；3）通过碳酸钾碱性条件对乙酰基进行脱除，得羟甲基前体（5）；4）用2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物（TEMPO）/二乙酸碘苯（BAIB）氧化体系对（5）氧化，随后在TFA条件下脱除TBS保护基，得目标产物。本发明方法具有方法简便和收率高的优点。

主权项

一种合成5‑羧基‑2’‑脱氧胞苷的方法，其特征在于包括如下步骤：1)用N‑溴代丁二酰亚胺/偶氮二异丁腈体系对3’,5’‑双TBS脱氧胸苷溴化得到溴代中间体，原位醋酸根取代得到乙酰基保护中间体(3)2)对甲苯磺酰氯/N‑甲基哌啶/三乙胺和氨水体系对(3)核苷碱基进行氨基化得到乙酰基保护的羟甲基脱氧胞苷前体(4)3)通过碳酸钾碱性条件对乙酰基进行脱除，得羟甲基前体(5)4)用2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物/二乙酸碘苯氧化体系对双TBS保护的5‑羟甲基‑2’‑脱氧胞苷(5)氧化，随后在TFA条件下脱除TBS保护基，得目标产物(1)步骤2)中，乙酰基保护中间体(3)与对甲苯磺酰氯的摩尔比例为1：1.5–1：3，反应溶剂使用四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈，反应温度为0‑20℃，对甲苯磺酰氯/N‑甲基哌啶/三乙胺和氨水体系中，氨水的浓度为20–28％；步骤4)中，(5)与BAIB、TEMPO的摩尔比例为1：2：0.2–1：3：0.6，反应溶剂为二氯甲烷，体积比2:1的二氯甲烷/水溶液，乙腈，或体积比1：1的乙腈/水溶液，反应时间为4–12小时。