[发明专利]取代的氨基三唑及其使用方法

摘要

公开了新的式(I)的取代的氨基三唑，和其药学上可接受的盐。式(I)的化合物是酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)的抑制剂，并且在非限制性实例中对治疗哮喘是有用的。还提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、助剂或稀释剂，以及使用这样的化合物和/或组合物治疗哮喘和/或监测哮喘治疗的方法。

主权项

式(I)的化合物，或其任何可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：其中在(I)中：m是0、1、2、3或4；n是0、1或2；R1是芳基或杂芳基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代；每个R2独立地选自卤素、‑NO2、‑CN、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、羟基(C1‑C6烷基)、C1‑C6酰氧基(C1‑C6烷基)、烷氧基(C1‑C6烷基)、和C1‑C6卤代烷氧基；R3是一个氮原子上的取代基，并且是氢或C1‑C6烷基；W是‑O‑、‑N(R5)‑、‑X1‑N(R5)‑、‑X1‑O‑、‑N(R5)C(＝O)‑、‑C(＝O)N(R5)‑、‑N(R5)S(＝O)2‑、‑S(＝O)2N(R5)‑或不存在，其中X1是C1‑C3亚烷基，其任选地被选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、羟基(C1‑C6烷基)、烷氧基(C1‑C6烷基)、氨基(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(＝O)O(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)(C1‑C6烷氧基)、和‑NHC(＝O)(C1‑C6烷基)的一种或多种取代基取代；X是‑C(＝O)‑或C1‑C6亚烷基，其任选地被选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、苄基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、羟基(C1‑C6烷基)、烷氧基(C1‑C6烷基)、氨基(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(＝O)O(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)(C1‑C6烷氧基)、和‑NHC(＝O)(C1‑C6烷基)的一种或多种取代基取代；Y是‑C(＝O)‑、‑OC(＝O)‑、‑N(R5)、‑N(R5)C(＝O)‑、‑C(＝O)N(R5)‑、‑N(R5)S(＝O)2‑、‑S(＝O)2N(R5)‑、‑N(R5)CH2‑、‑S(＝O)2‑或不存在；或W‑X‑Y代表亚杂芳基、亚杂环基、或C3‑C8亚环烷基，每个任选地被选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、或C1‑C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代；Z是CH、C(C1‑C6烷基)、或N，其中C1‑C6烷基任选地被选自卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、羟基(C1‑C6烷基)、烷氧基(C1‑C6烷基)、氨基(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(＝O)O(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)(C1‑C6烷氧基)、和‑NHC(＝O)(C1‑C6烷基)的一种或多种取代基取代；或Y‑Z连同与Z附接的一个碳原子形成杂环基；或Y‑Z结合以形成选自的二环杂环，其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4‑三唑环；或Y不存在，X是键或如上面所限定，并且Z是通过任选地包含氮、氧、或硫原子的C1‑C4亚烷基链共价连接至W的碳原子，由此Z‑X‑Y‑W一起形成3‑7元碳环或杂环；每个R4独立地选自卤素、‑NO2、‑CN、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、‑SH、‑S(＝O)0‑2(C1‑C6烷基)、羟基(C1‑C6烷基)、烷氧基(C1‑C6烷基)、氨基(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(＝O)NHNH2、‑C(＝O)H、‑C(＝O)O(C1‑C6烷基)、‑OC(＝O)(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)(C1‑C6烷氧基)、‑NHC(＝O)(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)NH2、‑NHC(＝O)NH(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝NH)NH2、‑NH‑S(＝O)0‑2‑(C1‑C6烷基)、‑NH‑S(＝O)0‑2‑芳基、和‑NH‑S(＝O)0‑2‑杂芳基；并且，每个R5独立地选自氢和C1‑C6烷基，其任选地被选自卤素、羟基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、和R5a的至少一种取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二环杂芳基，并且R5a任选地被独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、氰基、羟基C1‑C6烷基、苯基、C1‑C6烷氧基、卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、和C1‑C6卤代烷氧基的1‑3个取代基取代；条件是式(I)的化合物不是：5‑[4‑(1‑萘基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(1，3‑苯并间二氧杂环戊烯‑5‑基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(1‑苯基乙基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[2‑氯‑4‑(二甲氨基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[3‑溴‑4‑(二甲氨基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2，3，4‑三甲氧基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2‑氯‑4‑氟苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[3‑(三氟甲基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2，4，6‑三甲基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2，5‑二甲基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2，6‑二氯苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(2‑苯氧乙基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(4‑苯氧丁基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[2‑(4‑溴苯氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(3，4‑二氯苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(4‑吡啶基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(4‑甲基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(苯基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(4‑氨基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[3‑氯‑4‑(二甲氨基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(3‑氯苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[2‑溴‑4‑(二甲氨基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(3‑苯基丙基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[4‑(二甲氨基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(2‑呋喃基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(2‑喹啉基甲基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；4‑[[4‑(3‑氨基‑1H‑1，2，4‑三唑‑5‑基)‑1‑哌嗪基]甲基]‑苄腈；5‑[4‑[(2‑氟苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(2‑苯基乙基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(4‑氟苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(2‑硝基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑(3‑苯氧丙基)‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[[4‑(1，1‑二甲基乙基)苯基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(4‑丁基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；5‑[4‑[(3‑甲基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；4‑(3‑氨基‑1H‑1，2，4‑三唑‑5‑基)哌嗪‑1‑羧酸苄酯；5‑[4‑[(3，4，5‑三甲氧基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺；或5‑[4‑[(2‑甲基苯基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑胺。