[发明专利]治疗性化合物和组合物

摘要

本发明提供了可用于治疗癌症的芳基磺酰胺二芳基脲衍生物化合物，其是突变型异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)。还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用本文所述的化合物。可通过本发明的化合物治疗的癌症是成胶质细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

主权项

1.式(III)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X为CH或N；A1为C3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；每个R2独立地为卤代、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基‑OH、芳基、芳烷基、芳氧基、‑NO2、‑C(O)‑O‑C1‑6烷基、‑S(O)2‑NH‑芳基、‑S(O)2‑C1‑6烷基或‑S(O)‑C1‑6烷基，其中每个所述芳基部分可被0‑3个出现的R6取代；R3为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，其每一个可被0‑3个出现的R6取代；R4为C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、‑S(O)‑C1‑6烷基、‑S(O)2‑C1‑6烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑O‑杂环基、‑N(R5)‑C1‑6烷基或–N(R5)‑芳基，其中每个C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、‑S(O)‑C1‑6烷基、‑S(O)2‑C1‑6烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑O‑杂环基、‑N(R5)‑C1‑6烷基或–N(R5)‑芳基可被0‑3个出现的R7取代；每个R5独立地为氢或C1‑6烷基；每个R6独立地为卤代、羟基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、氰基、NO2、‑CO2H、‑C(O)‑C1‑6烷基、‑S(O)2‑C1‑6烷基、‑O‑S(O)2‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基‑C(O)OH、‑O‑C1‑6烷基‑C(O)‑O‑C1‑6烷基、‑N(R5)‑C(O)‑C1‑6烷基、‑N(R5)‑C1‑6烷基‑C(O)‑O‑C1‑6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合在一起形成杂环基；每个R7独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、羟基、卤代、‑NHC(O)‑C1‑6烷基、‑S(O)2‑C1‑6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且n为0、1、2、3或4；其中:“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链的烃链；“芳基”是指苯基、蒽基和萘基；“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分；“芳氧基”是指‑O‑芳基基团；“杂芳基”是指完全芳香族5‑8元单环、8‑12元双环或11‑14元三环环系统，如果是单环具有1‑3个杂原子，如果是双环具有1‑6个杂原子，或如果是三环具有1‑9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，所述氧化形式选自N+‑O‑、S(O)以及S(O)2；“杂芳烷基”是指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基部分；“杂环基”是指非芳香族的3‑10元单环、8‑12元双环或11‑14元三环环系统，如果是单环具有1‑3个杂原子，如果是双环具有1‑6个杂原子，或者如果是三环具有1‑9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，所述氧化形式选自N+‑O‑、S(O)以及S(O)2；条件是：(1)当X为CH，且R4为甲氧基时，那么R3不为环丙基；(2)当A1为苯基，X为CH，且R4为甲氧基、1‑哌啶基、1‑吡咯烷基、N‑吗啉基或N‑氮杂环庚烷基时，那么R3不为任选地被0‑3个出现的R6取代的苯基；以及所述化合物不是N‑(2,5‑二氯苯基)‑4‑(二乙基氨基)‑3‑[[[(4‑硝基苯基)氨基]羰基]氨基]‑苯磺酰胺。