[发明专利]一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，将2-乙酰噻吩加入浓盐酸等反应，制得式Ⅱ化合物，加入NaBH4反应，精制制得式Ⅲ化合物；取式Ⅲ化合物、甲基叔丁基醚，加入S-扁桃酸反应，过滤，淋洗，烘干得白色颗粒状固体，将其溶于水，调pH用二氯甲烷萃取，干燥后，烘干后得S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)。本发明提供一种简易的办法使原料完全溶解，即节省了NaBH4的用量又可以使还原反应进行的更彻底，最高可达到95.6%；同时提供一种提高拆分收率及纯度的方法，收率最高可达47.6%。改进后的工艺大大降低了反应时间，简化了操作，且经过三步合成式I化合物的总收率达到36%以上。

主权项

一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（a）在反应容器中依次加入起始原料2‑乙酰噻吩、盐酸二甲胺、多聚甲醛和异丙醇，室温搅拌下滴入浓盐酸，2‑乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.1~1.6:1.2~2，浓盐酸的摩尔量为2‑乙酰噻吩的3~13%，缓慢升温至70~84℃，反应6~20小时后，降温至0℃搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片装晶体，即式Ⅱ化合物；（b）在反应瓶中加入式Ⅱ化合物和乙醇，控制温度不超过20℃，搅拌下滴加事先配好的3~15%氢氧化钠溶液，调pH至12为止，此时反应瓶内为澄清透明液；控制温度不超过30℃分批加入NaBH4，NaBH4的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5~1.3：1，加完后缓慢升温至40~70℃，反应2~10小时后，先过滤，后滤液控制温度不超过30℃缓慢加入适量丙酮，继续搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥后减压蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固体，即式Ⅲ化合物；（c）在反应瓶中加入式Ⅲ化合物和甲基叔丁基醚，搅拌下升温至40~53℃，缓慢滴加事先配好的S‑扁桃酸的乙醇溶液，式Ⅲ化合物与S‑扁桃酸的摩尔比为1:0.5~0.9，滴完后升温至回流状态，反应0.5~3小时后，降温至0℃搅拌1小时，过滤，用乙醇打浆洗一次，淋洗滤饼一次，甲基叔丁基醚淋洗一次后烘干得白色颗粒状固体；将此固体溶于水，控制温度不超过20℃用50%氢氧化钠调pH到8后，加入适量二氯甲烷，继续调pH至11~12，充分搅拌后分层，水层继续用二氯甲烷萃取两次，合并三次二氯甲烷用少量水洗两次，无水Na2SO4干燥后减压蒸干二氯甲烷，控制烘箱温度不超过55℃烘干后得白色固体，即盐酸度洛西汀的中间体式I化合物。