[发明专利]一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁药盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。

技术背景

盐酸度洛西汀是一种有效的血清素与降肾上腺素的双重再摄取抑制剂，其在结合血清素和降肾上腺素的转运位中具有相当的亲和性。因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗涉及该功用的多种疾病。盐酸度洛西汀问世后主要用于治疗重型抑郁症，但是2004年9月，美国FDA批准了补充适用症，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。此药是美国Eli-Lilly公司推出的，商品名为Cymbalta，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。现在已经是临床优选的抗抑郁药，因此对它的研究具有重大科研及经济价值。

盐酸度洛西汀为光学活性物质，其对映异构体没有抗抑郁性。因此，盐酸度洛西汀原料中必须对其光学纯度进行限度，使得拆分步骤显得更加重要。现有制备工艺存在原料溶解不完全，还原不彻底，影响还原收率及纯度，以至于更严重的影响下步的手性拆分，因此本发明人决定对此进行工艺改进。

通过研读文献，并对一些文献进行了实际操作验证，发现现有的技术存在严重的不足：例如还原时，有的文献用50%的氢氧化钠进行pH调节，当pH调至12时仍然存在大量的不溶物，严重影响还原率；有的文献还原时先加一部分水进去，再加固体氢氧化钠，这样虽然能使原料溶解，但是往里加固体氢氧化钠时容易剧烈的放热，还得加大冷却力度进行降温，而且瞬间的剧烈放热很容易对原料产生未知的破坏。在拆分一步很多文献在用氢氧化钠溶液调节pH后只是过滤要滤饼，这样容易造成滤液中残留一部分产品，经发明人实验验证损失率多达3-10%；在拆分时，还有很多文献采用先过滤，后用二氯甲烷对滤液萃取，这样虽然降低了损失率，但是大大增加了劳动量。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其更加适合还原和拆分的工艺要求，大大的缩短了反应时间，降低了不必要的损耗，操作更简便，更适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：

一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（a）式Ⅱ化合物的制备

在反应容器中依次加入起始原料2-乙酰噻吩、盐酸二甲胺、多聚甲醛和异丙醇，室温搅拌下滴入浓盐酸，2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.1~1.6:1.2~2，浓盐酸的摩尔量为2-乙酰噻吩的3~13%，缓慢升温至70~84℃，反应6~20小时后，降温至0℃搅拌2小时，过滤，用冷乙醇打浆洗一次，淋洗两次，烘干后得亮白色片装晶体，即式Ⅱ化合物。

优选的，2-乙酰噻吩与盐酸二甲胺和多聚甲醛的摩尔比为1:1.33:1.5。优选的，反应温度为回流温度84℃。优选的，浓盐酸用量为2-乙酰噻吩摩尔量的10%。

（b）式Ⅲ化合物的制备

在反应瓶中加入式Ⅱ化合物和乙醇，控制温度不超过20℃，搅拌下滴加事先配好的3~15%氢氧化钠溶液，调pH至12为止，此时反应瓶内为澄清透明液。控制温度不超过30℃分批加入NaBH₄，NaBH₄的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5~1.3：1，加完后缓慢升温至40~70℃，反应2~10小时后，先过滤，后滤液控制温度不超过30℃缓慢加入适量丙酮，继续搅拌0.5小时，减压蒸掉有机相，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗两次，无水Na₂SO₄干燥后减压蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固体，即式Ⅲ化合物。

优选的，事先配好的氢氧化钠浓度为10%。优选的，NaBH₄的用量为式Ⅱ化合物摩尔量的0.6倍。优选的，反应温度为60℃。

（c）S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制备