[发明专利]作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中全部变量均如本文所定义。这些化合物为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂，其可用作药剂。

主权项

一种根据式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：(I)其中：环A为C_3‑10碳环；L选自：键、‑CHR¹⁰CHR¹⁰‑、‑CR¹⁰=CR¹⁰‑和‑C≡C‑；R¹在每次出现时均选自：H、卤素、C_1‑2烷基、‑O(C_1‑4烷基)、CN、‑CH₂NH₂和‑C(=NH)NH₂；R²选自：H、卤素、CN、OH、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、CO(C_1‑4烷基)、CONH₂、CO₂H和包含碳原子和选自的N、NH、N(C_1‑4烷基)、O和S(O)_p的1‑4个杂原子的5‑7元杂环，其中所述杂环经1‑2个R^2a取代；R^2a在每次出现时均选自：H、卤素、C_1‑4烷基、CO₂H、CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑CH₂OH、‑CH₂OC_1‑4烷基和‑CH₂NH₂；R³选自：经1‑3个R^3a取代的C_1‑6烷基、经1‑3个R^3a取代的C_3‑10碳环以及包含碳原子和选自N、NR⁷、O和S(O)_p的1‑4个杂原子的5‑10元杂环；其中所述杂环经1‑3个R^3a取代；R^3a在每次出现时均选自：H、卤素、C_1‑4烷基、‑OH、C_1‑4烷氧基、‑CN、‑NH₂、‑NH(C_1‑4烷基)、‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CO₂H、‑CH₂CO₂H、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑O‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑O‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑CONH(C_1‑6烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONHCO₂C_1‑4烷基、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑NHCO(C_1‑4烷基)、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CONH₂、‑NHCOC_1‑4烷基、‑NHCO₂(C_1‑4烷基)、R^c、‑CONHR^c和‑CO₂R^c；R⁴在每次出现时均选自：H、卤素和C_1‑4烷基；R⁵选自：卤素、经0‑2个R^b取代的C_1‑4烷基、经0‑2个R^b取代的C_2‑4烯基、‑OH、‑CN、‑NH₂、‑N(C_1‑4烷基)₂、‑OCO(C_1‑4烷基)、‑O‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑O‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CO₂H、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑(CH₂)₂CONH₂、‑CONR⁹(C_1‑4烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑NR⁹COC_1‑4烷基、‑NR⁹CO₂C_1‑4烷基、‑NR⁹CONH(C_1‑4烷基)、‑NR⁹CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑CO₂C_1‑4烷基、‑NR⁹‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、NR⁹SO₂(C_1‑4烷基)、‑S(C_1‑4烷基)、‑SO₂(C_1‑4烷基)、‑SO₂NH₂、R⁸、C_2‑4亚烯基‑R⁸、‑OR⁸、‑COR⁸、C_2‑4亚烯基‑COR⁸、‑CONR⁹R⁸、‑NR⁹COR⁸、‑NR⁹CO₂R⁸和‑NR⁹CONR⁹R⁸；R⁷在每次出现时均选自：H、C_1‑4烷基、COC_1‑4烷基、CO₂(C_1‑4烷基)、CO₂Bn、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂C_1‑4烷基、苯基、苄基和‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑芳基；R⁸在每次出现时均选自：‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环以及包含碳原子和选自N、NR^a、O和S(O)_p的1‑4个杂原子的‑(CH₂)_n‑5‑10元杂环；其中所述碳环或杂环经0‑3个R^b取代；R⁹在每次出现时均选自：H和C_1‑4烷基；R¹⁰在每次出现时均选自：H、卤素、OH和C_1‑4烷基；R^a选自：H、C_1‑4烷基、‑(CH₂)_nOH、CO(C_1‑4烷基)、COCF₃、CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、R^c、CO₂R^c和CONHR^c；R^b选自：=O、卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、OCF₃、NH₂、NO₂、N(C_1‑4烷基)₂、CO(C_1‑4烷基)、CO(C_1‑4卤代烷基)、CO₂(C_1‑4烷基)、CONH₂、‑CONH(C_1‑4烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑N⁺(C_1‑4烷基)₂‑C_1‑4亚烷基‑O‑P(O)(OH)₂、‑NHCO₂(C_1‑4烷基)、‑R^c、COR^c、CO₂R^c和CONHR^c；R^c在每次出现时均独立地选自：‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基、‑(CH₂)_n‑苯基以及包含碳原子和选自N、NH、N(C_1‑4烷基)、O和S(O)_p的1‑4个杂原子的‑(CH₂)_n‑5‑6元杂环；其中各环部分均经0‑2个R^d取代；R^d选自：=O、卤素、‑OH、C_1‑4烷基、NH₂、NH(C_1‑4烷基)、N(C_1‑4烷基)₂、C_1‑4烷氧基和‑NHCO(C_1‑4烷基)，以及包含碳原子和选自N、NH、N(C_1‑4烷基)、O和S(O)_p的1‑4个杂原子的杂环；n在每次出现时均选自0、1、2、3和4；p在每次出现时均选自0、1和2；前提是如果R⁵为杂环，则所述杂环与稠合的苯环的连接点不在氮原子上。