[发明专利]作为因子XIA抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物有效
| 申请号： | 201280061628.1 | 申请日： | 2012-10-12 |
| 公开（公告）号： | CN103987696A | 公开（公告）日： | 2014-08-13 |
| 发明（设计）人： | M.J.奥尔瓦特;D.J.P.平托;L.M.史密斯二世;S.斯里瓦斯塔瓦 | 申请（专利权）人： | 百时美施贵宝公司 |
| 主分类号： | C07D217/26 | 分类号： | C07D217/26;C07D401/10;C07D401/12;C07D401/14;C07D405/14;A61K31/4725;A61P7/02 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 林毅斌;庞立志 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 因子 xia 抑制剂 取代 四氢异 喹啉 化合物 | ||
1.一种根据式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
(I)
其中：
环A为C3-10碳环；
L选自：键、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-和-C≡C-；
R1在每次出现时均选自：H、卤素、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2和-C(=NH)NH2；
R2选自：H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H和包含碳原子和选自的N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环经1-2个R2a取代；
R2a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、-CH2OC1-4烷基和-CH2NH2；
R3选自：经1-3个R3a取代的C1-6烷基、经1-3个R3a取代的C3-10碳环以及包含碳原子和选自N、NR7、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环经1-3个R3a取代；
R3a在每次出现时均选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、-CONHRc和-CO2Rc；
R4在每次出现时均选自：H、卤素和C1-4烷基；
R5选自：卤素、经0-2个Rb取代的C1-4烷基、经0-2个Rb取代的C2-4烯基、-OH、-CN、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、NR9SO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、R8、C2-4亚烯基-R8、-OR8、-COR8、C2-4亚烯基-COR8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8和-NR9CONR9R8；
R7在每次出现时均选自：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、-CONH-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、苯基、苄基和-CO2-C1-4亚烷基-芳基；
R8在每次出现时均选自：-(CH2)n-C3-10碳环以及包含碳原子和选自N、NRa、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述碳环或杂环经0-3个Rb取代；
R9在每次出现时均选自：H和C1-4烷基；
R10在每次出现时均选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；
Rb选自：=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N+(C1-4烷基)2-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时均独立地选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及包含碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)n-5-6元杂环；其中各环部分均经0-2个Rd取代；
Rd选自：=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)，以及包含碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的杂环；
n在每次出现时均选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时均选自0、1和2；
前提是如果R5为杂环，则所述杂环与稠合的苯环的连接点不在氮原子上。
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