[发明专利]对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法

摘要

苯并氧氮杂式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐，可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫性病症和癌症。公开了使用式I化合物在哺乳动物细胞中体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类病症或相关病理性疾患的方法。

主权项

1.选自式I的化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：Z¹是CR¹或N；Z²是CR²或N；Z³是CR³或N；Z⁴是CR⁴或N；其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴中没有一个、有一个或两个为N；R¹和R⁴独立选自：H、F、Cl和C₁-C₁₂烷基；R²和R³独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR¹⁰、-CO₂R¹⁰、-C(＝O)N(R¹⁰)OR¹¹、-C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、-C(=O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝O)R¹⁰、-NR¹²C(=O)OR¹¹、-NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝O)(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²(C₁-C₁₂亚烷基)OR¹⁰、-NR¹²(C₁-C₁₂亚烷基)C(=O)NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹，-S(O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S(O)₂-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S(O)₂-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-O-(C₁-C₁₂亚烷基)-(C₆-C₂₀芳基)、-O-(C₁-C₁₂亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(=O)OR¹¹、-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(=O)R¹¹、-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂亚烷基)R¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、C₆-C₂₀芳基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C₃-C₁₂碳环基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₆-C₂₀芳基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂烷基)-(C₆-C₂₀芳基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(C₃-C₁₂碳环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₃-C₁₂碳环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(C₆-C₂₀芳基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)C(=O)OR¹⁰、-(C₁-C₁₂亚烷基)C(=O)NR¹⁰R¹¹、-(C₁-C₁₂亚烷基)-NR¹⁰R¹¹、-(C₁-C₁₂亚烷基)NR¹²C(=O)R¹⁰、-(C₁-C₁₂亚烷基)OR¹⁰、-(C₁-C₁₂亚烷基)-NR¹⁰-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-NR¹⁰-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-NR¹⁰-(C₁-C₁₂亚烷基)-NHC(=O)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-NR¹⁰R¹¹，和-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C₁—C₁₂烷基)-NR¹⁰R¹¹，其中R²和R³中的至少一个不为H；A是具有5—20个环原子的杂芳基；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立选自：H、C₁-C₁₂烷基、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(C₆-C₂₀芳基)、-(C₁-C₁₂亚烷基)-(C₃-C₁₂碳环基)、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、C₆-C₂₀芳基和具有5-20个环原子的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH(CH₃)OH、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂NH₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、-CH₂C₆H₅、-CN、-CF₃、-CO₂H、-C(O)CH₃、-C(O)CH(OH)CH₃、-CO₂CH₃、-CONH₂、-CONHCH₃、-CON(CH₃)₂、-C(CH₃)₂CONH₂、-NH₂、-NO₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、-N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、-NHCOCH₃、-NHS(O)₂CH₃、=O(氧代)、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂OH、-OP(O)(OH)₂、-SCH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂N(CH₃)₂、-CH₂S(O)₂NHCH₃、-CH₂S(O)₂CH₂CH₃、-S(O)₂NHCH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；或R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮原子一起形成具有3-20个环原子的杂环基环或具有5—20个环原子的杂芳基，其每一个任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH₃、-CH₂OH、-CH₂C₆H₅、-CN、-CF₃、-CO₂H、-CONH₂、-CONHCH₃、-NO₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NHS(O)₂CH₃、-OH、氧代、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OH和-C(CH₃)₂OH；且其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、R¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-C(O)R¹⁰、_-CONR¹⁰R¹¹、氧代和-OR¹⁰；其中对p110δ的IC50结合活性比对p110α的IC50结合活性低十倍或更多倍。