[发明专利]一种合成高纯度培美酸的制备工艺有效
| 申请号： | 201210381606.5 | 申请日： | 2012-10-10 |
| 公开（公告）号： | CN102887902A | 公开（公告）日： | 2013-01-23 |
| 发明（设计）人： | 崔东冬;张小波;吴宜艳;赵玉佳;赵君嫦;韩瑞亭;蔡威;任玉兰;徐春霖 | 申请（专利权）人： | 北京莱瑞森医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 100101 北京市朝阳*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： |
本发明涉及医药技术领域,具体提供一种合成高纯度培美酸的制备工艺，本发明通过稳定的高纯度的中间体3-(4-甲氧羰基)苯基-1-羟基丙基磺酸钠的制备，解决了原工艺放大收率很低的难题，同时也为高纯度的培美酸制备打下根本性基础，进一步通过在最后纯化阶段使用培美酸的弱碱盐，对关键杂质的产生进行了有效控制，生产工艺收率高，产品质量极好，更便于制备高纯度抗癌药培美曲塞二钠。同时本工艺条件温和，溶剂便于循环套用，更加节能环保。培美酸的结构如下： |
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| 搜索关键词： | 一种 合成 纯度 培美酸 制备 工艺 | ||
【主权项】：
1.一种合成高纯度培美酸的制备工艺，其特征在于合成路线如下：a、将对溴（或碘）苯甲酸甲酯和丙烯醇通过HECK反应，以及亚硫酸氢钠加成，生成稳定的高纯度的中间体3-(4-甲氧羰基)苯基-1-羟基丙基磺酸钠(A1)；![]()
b、将3-(4-甲氧羰基)苯基-1-羟基丙基磺酸钠(A1)先脱保护，再与硝基甲烷经Henry反应生成4-(3-羟基-4-硝基丁基)苯甲酸甲酯（A2）；![]()
c、将4-(3-羟基-4-硝基丁基)苯甲酸甲酯（A2）与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应，得到4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酸甲酯（A3）；![]()
d、将4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酸甲酯（A3）与2，4二氨基-6-羟基嘧啶反应，得到4-[3-(2，6-二氨基-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸甲酯（A4）；![]()
e、将4-[3-(2，6-二氨基-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸甲酯（A4）在氢氧化钾存在下经Nef反应并进一步关环得到培美酸粗品；![]()
f、将粗品培美酸先与有机弱碱反应成盐，再用盐酸游离出来进行纯化，得到高纯培美酸。![]()
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