[发明专利]一种合成高纯度培美酸的制备工艺

说明书

、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种合成高纯度培美酸（化学名：4-[2-(2-氨基-4(3H)-4-氧代-7-氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5 基-)乙基]苯甲酸）的制备工艺。

 2、背景技术

培美酸是新型叶酸类抗肿瘤药物培美曲塞二钠（Alimta，pemetrexates disodium）的重要中间体。培美曲塞二钠是叶酸拮抗剂，它主要作用于DNA碱基合成酶上，通过抑制多种DNA碱基合成酶（GARFT,DHFR,TS）来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。培美曲塞二钠由美国Eli Lilly公司开发，于2004年在美国首次上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞型肺癌，2004年2月获FDA批准与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞二钠是培美曲塞的钠盐形式，培美曲塞的结构如下：

培美曲塞的主要合成路线有以下几种：

原始专利US4996206、US5028608中所公开的合成路线由于合成方法复杂，步骤多，收率低，已经不被使用。

Taylar等的专利US6066732、巴列特等的专利CN1271338中，通过培美酸(Pemetrexed acid)与谷氨酸二乙酯缩合然后水解，得到培美曲塞的方法。该路线步骤如下：

专利CN1827604、CN101333173B公开了一种新的合成路线，先将谷氨酸侧链在合成前期引入反应过程，该路线主要步骤如下：

该路线第四步的收率较低，取代反应不容易实现，且该醛基化合物较为不稳定，反应中容易引入较多的杂质。由于该类路线尚未工业化，因此目前市场上原料药厂商主要采用的合成路线还都是以培美酸为原料的工艺。

进一步的工艺研究表明，培美酸的产品质量严重影响最终API培美曲塞的纯度，培美酸的杂质很容易引入到最终产品中，一旦引入进一步纯化难度高而且收率低，将给厂商造成很大的损失。譬如专利CN102086204中公布了一种培美曲塞二钠的提纯方法，该方法是通过盐析法与混合溶剂析晶法相结合实现的，但是在这一步做纯化会使产品损失加重。

所以如何提高培美酸的纯度，将单个杂质含量降到最低，就成为了合成培美曲塞二钠的关键一步。为了满足ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）对于原料药单个未知杂质小于0.1%的要求，单杂小于0.1％的培美酸也成为各个原料药厂商的主要找寻目标。

文献报道的关于培美酸的合成路线多达十余条，初步分析各条路线，根据原料的成本、收率的高低、尤其是放大操作的可行性分析，其中原料易得，适于放大操作便利的工艺路线主要有以下两条：

1，专利US6066732报道了丙烯醇偶联方法，路线如下：

该路线中对碘苯甲酸乙酯和丙烯醇为原料经由Heck反应进行偶联，再经由Henry反应，消去反应，加成反应以及Nef反应关环等得到培美酸总收率32.9％。

2，专利US6262262报道了以3-丁烯-1-醇偶联方法，路线如下：

该路线中对溴苯甲酸甲酯和丁烯醇为原料经由Heck反应进行偶联，然后再经由加成、溴代、环合、水解等反应制备培美酸，总收率还不到30%。

国内以上述两种方法来制备培美酸进而制备培美曲塞的文献报道很多，培美酸收率不高而且纯度均未报道，本发明人按文献方法对上述两条路线均进行了小试以及中试开发，同样收率较低，更关键的是制备得到的培美酸纯度仅在90％左右，远远满足不了市场需求。

 3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化中间体培美酸的制备工艺，本公司发明人经过大量的条件实验，选择路线1进行大量优化，路线选择的主要原因在于路线2中使用的关键原料3-丁烯-1-醇价格十分昂贵（公斤价约3000元，相比丙烯醇约120元，培美酸约9000元），不利于控制成本。通过优化各步反应，提高各步中间体纯度，从而控制终产品的纯度从原有的90.5%提高到99.8%以上，并且单杂质小于0.1%，符合ICH对于原料药单个未知杂质的要求，药品质量实现了质的飞跃。

在另一主要原料对卤苯甲酸酯的选择上，溴代物，碘代物以及相应的甲酯、乙酯均具有基本相同的收率以及纯度，因此优选市场价格便宜的对溴苯甲酸甲酯作为起始原料。