[发明专利]具有1,2,3-三氮唑结构的抗登革热病毒杂环肽类化合物及其制备方法和用途

摘要

一种利用点击化学合成的具有1，2，3-三氮唑结构的杂环肽类登革热病毒(DENV)丝氨酸蛋白酶抑制剂，其结构通式为化合物(A)所示，结构中的各变量在说明书中定义，此类化合物有效地阻断登革热病毒的复制。本发明涉及含有式(A)结构的化合物、其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物以及前药在制备治疗登革热病毒感染疾病抗病毒药物的发现和应用。本发明还涉及制备式(A)结构化合物的中间体和合成方法。

主权项

1.一种利用点击化学合成的具有1，2，3-三氮唑结构的杂环肽类登革热病毒(DENV)丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有如下结构通式(A)的化合物或其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物或其前药： 其中， M₁和M₂可以分别表示1到6个饱和或不饱和的亚烷基链，可视需要含有0至3个杂原子，分别选自O，S，N；该亚烷基链可含有一个芳环或芳杂环，其中芳环是苯基或萘基，杂芳环是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的5元或6元芳环；其中M₁和M₂的两个相邻碳原子上的两个取代基任选得一起形成含有0-3个O，N，S的杂原子的3-6元环。 R₁和R₂可以独立地取自于以下烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，杂环基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基。以上所述芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的五元或六元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O，S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环，其中芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，-OH，-NR₄R₅，-SH，-NO₂，-CN，胍基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，三氟甲基。以上所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。R₄和R₅独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，杂炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基。 R₃表示醛基，羧基，三氟甲基酮基团，α-酮酰胺基团，硼酸基团，噻唑基团。