[发明专利]氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法

摘要

本发明提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐，其中A、X、R¹、R²、R⁴和R⁵如本文所定义；包含式I化合物和可药用载体、辅助剂或介质的药物组合物；在治疗法中使用所述化合物或组合物的方法；和制备式I化合物方法。

主权项

1.式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐:其中:A是CR³或N；X是CR¹⁵或N；R¹独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、–CF₃、–OR⁶、–SR⁶、–OCF₃、–CN、–NO₂、–C(O)R⁶、–C(O)OR⁶、–C(O)NR⁶R⁷、–S(O)_1-2R⁶、–S(O)_1-2NR⁶R⁷、–NR⁶S(O)_1-2R⁷、–NR⁶SO₂NR⁶R⁷、–NR⁶C(O)R⁷、–NR⁶C(O)OR⁷、–NR⁶C(O)NR⁶R⁷、–OC(O)NR⁶R⁷或–NR⁶R⁷，其中两个R¹不能同时为氢，且其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被卤素、氧代、–CN、OR⁶、–NR⁶R⁷、C₃-C₆环烷基、3-6元的杂环基或苯基所取代，且所述环烷基、杂环基和苯基独立地任选地被R¹⁰所取代；R²和R³各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、–(C₀-C₃亚烷基)CN、–(C₀-C₃亚烷基)OR⁸、–(C₀-C₃亚烷基)SR⁸、–(C₀-C₃亚烷基)NR⁸R⁹、–(C₀-C₃亚烷基)CF₃、–O(C₀-C₃亚烷基)CF₃、–(C₀-C₃亚烷基)NO₂、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)R⁸、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)OR⁸、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)NR⁸R⁹、–(C₀-C₃亚烷基)NR⁸C(O)R⁹、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2R⁸、–(C₀-C₃亚烷基)NR⁸S(O)_1-2R⁹、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2NR⁸R⁹、–(C₀-C₃亚烷基)(C₃-C₆环烷基)、–(C₀-C₃亚烷基)(3-10-元的杂环基)、–(C₀-C₃亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或–(C₀-C₃亚烷基)苯基，其中R²和R³各自独立地任选地被R¹⁰所取代；R⁴是氢、–NR⁶–、–NR⁶R⁷、–NR⁶C(O)–、–NR⁶C(O)O–、–NR⁶C(O)NR⁷–、–NR⁶S(O)_1-2–或–NR⁶S(O)_1-2NR⁷–；R⁵不存在，或是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₀芳基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R⁵任选地被R¹⁰所取代；R⁶和R⁷各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₃-C₆环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基独立地任选地被卤素、C₁-C₆烷基、氧代、–CN、–OR¹¹或–NR¹¹R¹²所取代；或者R⁶和R⁷独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–OR¹¹、–NR¹¹R¹²或任选地被卤素取代的C₁-C₆烷基所取代；R⁸和R⁹各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、3-6-元的杂环基或5-6-元的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基独立地任选地被R¹⁰所取代；或者R⁸和R⁹独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–NR¹¹R¹²或C₁-C₆烷基所取代；R¹⁰独立地是氢、氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤素、–(C₀-C₃亚烷基)CN、–(C₀-C₃亚烷基)OR¹¹、–(C₀-C₃亚烷基)SR¹¹、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹¹R¹²、–(C₀-C₃亚烷基)CF₃、–(C₀-C₃亚烷基)NO₂、–C=NH(OR¹¹)、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)R¹¹、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)OR¹¹、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)NR¹¹R¹²、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹¹C(O)R¹²、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2R¹¹、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹¹S(O)_1-2R¹²、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2NR¹¹R¹²、–(C₀-C₃亚烷基)(C₃-C₆环烷基)、–(C₀-C₃亚烷基)(3-10-元的杂环基)、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)(3-10-元的杂环基)、–(C₀-C₃亚烷基)(5-10-元的杂芳基)或–(C₀-C₃亚烷基)苯基，其中R¹⁰独立地任选地被卤素、氧代、–CF₃、–(C₀-C₃亚烷基)OR¹³、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹³R¹⁴、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)R¹³、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2R¹³或任选地被氧代、–CN或卤素取代的C₁-C₆烷基所取代；R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、5-6元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基独立地任选地被卤素、氧代、–CN、–OR¹⁶、–NR¹⁶R¹⁷或任选地被卤素、–CN或氧代取代的C₁-C₆烷基所取代；或者R¹¹和R¹²与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代、–OR¹⁶、–NR¹⁶R¹⁷或任选地被卤素、氧代或OH取代的C₁-C₆烷基所取代；R¹³和R¹⁴各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C₁-C₆烷基；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C₁-C₆烷基所取代；R¹⁵是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、–(C₀-C₃亚烷基)CN、–(C₀-C₃亚烷基)OR¹⁸、–(C₀-C₃亚烷基)SR¹⁸、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹⁸R¹⁹、–(C₀-C₃亚烷基)CF₃、–O(C₀-C₃亚烷基)CF₃、–(C₀-C₃亚烷基)NO₂、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)R¹⁸、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)OR¹⁸、–(C₀-C₃亚烷基)C(O)NR¹⁸R¹⁹、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹⁸C(O)R¹⁹、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2R¹⁸、–(C₀-C₃亚烷基)NR¹⁸S(O)_1-2R¹⁹、–(C₀-C₃亚烷基)S(O)_1-2NR¹⁸R¹⁹、–(C₀-C₃亚烷基)(C₃-C₆环烷基)、–(C₀-C₃亚烷基)(3-6-元的杂环基)、–(C₀-C₃亚烷基)(5-6-元的杂芳基)或–(C₀-C₃亚烷基)苯基；R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C₁-C₆烷基；或者R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的原子一起形成3-6元的杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C₁-C₆烷基所取代；且R¹⁸和R¹⁹各自独立地是氢或任选地被卤素或氧代取代的C₁-C₆烷基；排除2-(2-氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶、2-(噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯胺、2-苯氧基-N-(2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基-苯基)-丙酰胺、N-(2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基苯基)-苯丙酰胺、2-(2-甲基苯基)-噻唑并[5,4-c]吡啶、2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基]-噻唑并[5,4-c]吡啶和2-(2,6-二氯苯基)噻唑并[5,4-c]吡啶。