[发明专利]作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途

摘要

本发明涉及通式(I)化合物及其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、m和n如本文所定义，其可单独使用或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗，作为JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于预防、治疗或改善疾病及其并发症，包括例如银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其中需要免疫抑制的其它自身免疫性疾病和适应症，例如在器官移植中。

主权项

1.通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物或溶剂化物其中m是0、1或2;n是2或4;R₁选自氢、卤素、氰基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂和-CONH₂;或R₁选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R_1aO-、R_1aS-、(R_1a)₂N-、R_1b-C(=O)N(R_1c)-、R_1bO-C(=O)N(R_1c)-、(R_1b)₂N-C(=O)N(R_1c)-、R_1b-S(=O)₂N(R_1c)-和(R_1b)₂N-S(＝O)₂N(R_1c)-，它们均可任选地被一个或多个R_1d取代;R_1a是氢;或R_1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R_1e取代;或在两个R_1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R_1e取代;R_1b和R_1c在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R_1e取代;或在两个R_1b与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R_1e取代;R_1d和R_1e在每次出现时彼此独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-CONH₂、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R_1fO-、R_1fS-、(R_1f)₂N-、R_1fO-C(=O)-、(R_1f)₂N-C(=O)-、R_1f-C(=O)N(R_1f)-、R_1fO-C(=O)N(R_1f)-、(R_1f)₂N-C(=O)N(R_1f)-、R_1f-C(=O)O-、(R_1f)₂N-C(＝O)O-、(R_1f)₂N-S(=O)₂-、R_1f-S(=O)₂N(R_1f)-，R_1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-或在两个R_1f与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，R₂在每次出现时独立地是共价键或烷基-或杂烷基-，其中任何两个R₂均可连接到相同的C环原子上，并且所述的两个R₂与该C环原子一起形成碳环或杂环，由此总是形成螺环高哌嗪，R₃在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R_3aO-、R_3aS-、(R_3a)₂N-、R_3a-C(=O)-、R_3aO-C(=O)-、(R_3a)₂N-C(=O)-、R_3a-C(=O)N(R_3b)-、R_3aO-C(=O)N(R_3b)-、R_3a-C(=O)O-、(R_3a)₂N-C(=O)O-、R_3a-S(=O)₂-、(R_3a)₂N-S(=O)₂-、R_3a-S(=O)₂N(R_3b)-，R_3a和R_3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，或在两个R_3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，R₄选自氢或其中X是O或S;G₁选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、R_G1aO-L-、R_G1aS-L-、(R_G1a)₂N-L-、R_G1a-C(=O)-L-、R_G1aO-C(=O)-L-、(R_G1a)₂N-C(=O)-L-、R_G1a-C(=O)N(R_G1b)-L-、R_G1aO-C(=O)N(R_G1b)-L-、(R_G1a)₂N-C(=O)N(R_G1b)-L-、R_G1a-C(=O)O-L-、(R_G1a)₂N-C(=O)O-L-、R_G1a-S(=O)₂-L-、(R_G1a)₂N-S(=O)₂-L-、R_G1a-S(=O)₂N(RG_1b)-L-、(R_G1a)₂N-S(=O)₂N(R_G1b)-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个R_G1c取代;R_G1a和R_G1b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG_1c取代;或在两个R_G1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R_G1c取代;R_G1c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，或R_G1c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_G1dO-L-、R_G1dS-L-、(R_G1d)₂N-L-、R_G1d-C(=O)-L-、R_G1dO-C(=O)-L-、(R_G1d)₂N-C(=O)-L-、R_G1d-C(=O)N(R_G1e)-L-、R_G1dO-C(=O)N(R_G1e)-L-、(R_G1d)₂N-C(=O)N(R_G1e)-L-、R_G1d-C(=O)O-L-、(R_G1d)₂N-C(=O)O-L-、R_G1d-S(=O)₂-L-、(R_G1d)₂N-S(=O)₂-L-、R_G1d-S(=O)₂N(R_G1e)-L-、(R_G1d)₂N-S(=O)₂N(R_G1e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，R_G1d和R_G1e在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-和烷氧基烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，或在两个R_G1d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，G₂选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、R_G2aO-L-、R_G2aS-L-、(R_G2a)₂N-L-、R_G2a-C(=O)-L-、R_G2aO-C(=O)-L-、(R_G2a)₂N-C(=O)-L-、R_G2a-C(=O)N(R_G2b)-L-、R_G2aO-C(=O)N(R_G2b)-L-、(R_G2a)₂N-C(=O)N(R_G2b)-L-、R_G2a-C(=O)O-L-、(R_G2a)₂N-C(=O)O-L-、R_G2a-S(=O)₂-L-、(R_G2a)₂N-S(=O)₂-L-、R_G2a-S(=O)₂N(R_G2b)-L-、(R_G2a)₂N-S(=O)₂N(R_G2b)-L-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个R_G2c取代;R_G2a和R_G2b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个R_G2c取代;或在两个R_G2a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R_G2c取代;R_G2c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，或R_G2c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_G2dO-L-、R_G2dS-L-、(R_G2d)₂N-L-、R_G2d-C(=O)-L-、R_G2dO-C(=O)-L-、(R_G2d)₂N-C(=O)-L-、R_G2d-C(=O)N(R_G2e)-L-、R_G2dO-C(=O)N(R_G2e)-L-、(R_G2d)₂N-C(=O)N(R_G2e)-L-、R_G2d-C(=O)O-L-、(R_G2d)₂N-C(=O)O-L-、R_G2d-S(=O)₂-L-、(R_G2d)₂N-S(=O)₂-L-、R_G2d-S(=O)₂N(R_G2e)-L-、(R_G2d)₂N-S(=O)₂N(R_G2e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，R_G2d和R_G2e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，G₃选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个R_G3c取代;R_G3a和R_G3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个R_G3c取代;或在两个R_G3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R_G3c取代;R_G3c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，或R_G3c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_G3dO-L-、R_G3dS-L-、(R_G3d)₂N-L-、R_G3d-C(=O)-L-、R_G3dO-C(=O)-L-、(R_G3d)₂N-C(=O)-L-、R_G3d-C(=O)N(R_G3e)-L-、R_G3dO-C(=O)N(R_G3e)-L-、(R_G3d)₂N-C(=O)N(R_G3e)-L-、R_G3d-C(=O)O-L-、(R_G3d)₂N-C(=O)O-L-、R_G3d-S(=O)₂-L-、(R_G3d)₂N-S(=O)₂-L-、R_G3d-S(=O)₂N(R_G3e)-L-、(R_G3d)₂N-S(=O)₂N(R_G3e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，R_G3d和R_G3e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，或在两个R_G3d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂，L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基环烷基-、环烷基烷基-、芳基和杂芳基。