[发明专利]新型酰胺衍生物及其作为药物的用途

摘要

本发明提供了一种新型的低分子量化合物，以及用于自身免疫性疾病或骨关节炎的预防/治疗药物，所述化合物抑制诱导型MMPs（尤其是MMP-9）的产生，而不是恒常型MMP-2的产生。酰胺衍生物或其可药用的盐如下式(I)表示：其中各个符号如说明书中所定义。

主权项

1.由下式(I)表示的酰胺衍生物或其可药用的盐，其中A为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个原子的5元杂亚芳基、亚苯基、或由下式表示的6元杂亚芳基，其中Z⁴、Z⁵、Z⁶和Z⁷各自为碳原子或氮原子，这些亚苯基和杂亚芳基可任选地被1个、或者相同或不同的2个或3个取代基取代，所述取代基选自：卤原子；羟基；硝基；氰基；巯基；可任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，其中所述氨基可任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₆链烯基；C₂-C₆炔基；可任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；可任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；可任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；可任选地被氨基取代的C₁-C₆烷氧基，其中所述氨基可任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₇酰氧基；C₁-C₆烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₃-C₆环烷硫基；C₃-C₆环烷基亚磺酰基；C₃-C₆环烷基磺酰基；任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代的氨基；C₂-C₇酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基（其中C₁-C₆烷基任选地被如下基团取代：卤原子；羟基；氰基；C₁-C₆烷氧基；任选地被C₁-C₆烷基单取代或双取代的氨基；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；或任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子）、C₃-C₆环烷基（其中C₃-C₆环烷基任选地被如下所示的取代基B取代）、C₂-C₇烷氧基羰基、任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基、任选地被如下所示的取代基B取代的、并且含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且具有5-10个成环原子的杂芳基、或者任选地被如下所示的取代基B取代的、并且含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且具有3-7个成环原子的非芳香族杂环基团单取代或双取代；C₁-C₆烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；C₃-C₆环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；非芳香族杂环基团，其含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团任选地被卤原子、羟基、氧代、二氧代、C₁-C₆烷基（其任选地被氨基取代，所述氨基任选地被如下基团单取代或双取代：C₁-C₆烷基；卤原子；羟基；C₁-C₆烷氧基；芳烷基，其中C₆-C₁₀芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；芳基烷氧基，其中C₆-C₁₀芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；杂芳基烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；或者杂芳基烷氧基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子）、C₁-C₆烷氧基（其任选地被氨基取代，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代）或C₂-C₇酰基取代；被非芳香族杂环基团取代的羰基，该非芳香族杂环基团至少含有一个氮原子以及0-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且含有3-7个成环原子，所述非芳香族杂环基团任选地被如下所示的取代基B取代（其中所述羰基键合至非芳香族杂环基团的氮原子上）；以及R’-NH-CO-NH-（其中R’为：任选地被卤原子取代的C₁-C₆烷基；任选地被卤原子取代的C₃-C₆环烷基；任选地被卤原子取代的非芳香族杂环基团，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；或任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子），这些亚苯基和杂亚芳基右边的键与羰基键合，左边的键与取代基W键合，R¹为：羟基；氰基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₆链烯基；C₂-C₆炔基；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷氧基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₇烷氧基羰基；羧基；C₁-C₆烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代的氨基；C₂-C₇酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；C₁-C₆烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；或C₃-C₆环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代，R²为：卤原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₆链烯基；C₂-C₆炔基；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；C₁-C₆烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代的氨基；C₂-C₇酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；C₁-C₆烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；或C₃-C₆环烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代，R³为：氢原子；卤原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₆链烯基；C₂-C₆炔基；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷氧基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₇烷氧基羰基；或羧基，R^4a、R^4b和R^4c相同或不同，并且各自为氢原子、C₁-C₆烷基、氧代或C₁-C₆烷氧基，W为键、C₁-C₆亚烷基或C₃-C₆环亚烷基，X为碳原子（R^4a、R^4b和R^4c中的任意一者均可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代取代）或氮原子（当Y为键时，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物），Y为键、羰基、C₁-C₆亚烷基、氧原子或-NH-，m为1或2，Z¹、Z²和Z³相同或不同，并且各自为碳原子或氮原子，其中Z¹、Z²和Z³不同时为氮原子，R^a和R^b相同或不同，并且各自为：氢原子；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；芳烷基，其中C₆-C₁₀芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6个碳原子；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；杂芳烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；甲酰基；C₂-C₇酰基；烷基羰基，其中C₁-C₆烷基部分被氨基取代，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；芳基羰基，其中C₆-C₁₀芳基部分被如下所示的取代基B取代；杂芳基羰基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；C₂-C₇烷氧基羰基；C₁-C₆烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₃-C₆环烷基磺酰基；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代；C₇-C₁₁芳氨基羰基，其中芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代；杂芳氨基羰基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；氨基磺酰基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基单取代或双取代；或羰基，其被非芳香族杂环基团取代，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7个成环原子，或者R^a和R^b与相邻的氮原子共同表示为：任选地被如下所示的取代基B或氧代取代的杂芳基，该杂芳基含有1-2个氮原子、0-1个选自氧原子和硫原子的原子并且具有5个成环原子；任选地被如下所示的取代基B或氧代取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且总是含有1个或更多个氮原子、并且具有6-10个成环原子；任选地被如下所示的取代基B取代的饱和的非芳香族杂环基团，其含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且总是含有1个或更多个氮原子、并且具有3-7个成环原子，或者为如下所示的含氮环状基团：其中，Z⁸为碳原子或氮原子，Z⁹为氮原子或氧原子，Z¹⁰为碳原子、氮原子或氧原子，n为0、1、2或3，p为1或2，并且q为1或2，当A为五元杂亚芳基或者Z⁴、Z⁵、Z⁶和Z⁷中的任意两者或多者为氮原子，或者Z²为氮原子并且Z¹和Z³中的一者为碳原子且另一者为氮原子，或者W为C₁-C₆亚烷基或C₃-C₆环亚烷基时，则所述含氮环状基团可以是如下所示的含氮环状基团，上述含氮环状基团可任选地被1-6个取代基取代，该取代基选自：卤原子；羟基；氧代；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、C₁-C₆烷氧基、芳基烷氧基：其中C₆-C₁₀芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代并且烷基部分含有1-6个碳原子、或杂芳基烷氧基：其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，该杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子，烷基部分具有1-6个碳原子单取代或双取代；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被如下所示的取代基B取代的C₆-C₁₀芳基；芳烷基，其中C₆-C₁₀芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分具有1-6个碳原子；任选地被如下所示的取代基B取代的杂芳基，该杂芳基含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10个成环原子；杂芳基烷基，其中杂芳基部分任选地被如下所示的取代基B取代，所述杂芳基部分含有1-6个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有5-10个成环原子，并且烷基部分含有1-6个碳原子；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷氧基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；C₂-C₇酰基；烷基羰基，其中C₁-C₆烷基部分被氨基取代，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；芳基羰基，其中C₆-C₁₀芳基部分被如下所示的取代基B取代；C₂-C₇酰氧基；C₂-C₇烷氧基羰基；羧基；C₁-C₆烷硫基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基亚磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；C₁-C₆烷基磺酰基，其中烷基部分任选地被卤原子或羟基取代；任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代的氨基；C₂-C₇酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代；C₁-C₆烷基磺酰氨基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基取代；被非芳香族杂环基团取代的C₁-C₆烷基，其中所述非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团部分任选地被氨基取代，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、或吡咯烷基烷基：其中烷基部分含有1-6个碳原子单取代或双取代；以及被非芳香族杂环基团取代的羰基，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，该非芳香族杂环基团部分任选地被氨基或氨基羰基取代，其中所述氨基羰基的氨基部分任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、C₁-C₆烷基、哌啶、哌嗪或吗啉单取代或双取代，此外，上述含氮环状基团的碳原子任选地与C₃-C₆环烷烃或杂环形成螺环键，其中所述杂环含有1个或2个选自氮原子和氧原子的原子并具有3-6个成环原子，此外，在上述含氮环状基团所含有的原子中，可键合取代基的两个原子可任选地通过亚甲基、亚乙基或亚乙烯基键合而形成稠环或交联环，当式（I）为下述化合物时，则R¹和R²不同时为甲基，取代基B卤原子；羟基；氰基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；任选地被卤原子、羟基或氨基取代的C₃-C₆环烷基；任选地被氨基取代的C₁-C₆烷氧基，该氨基任选地被C₁-C₆烷基、卤原子、羟基或C₁-C₆烷氧基单取代或双取代；任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代的氨基；氨基羰基，其中氨基部分任选地被C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基单取代或双取代；或被非芳香族杂环基团取代的羰基，该非芳香族杂环基团含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7个成环原子，并且该非芳香族杂环基团任选地被卤原子、羟基、氧代、二氧代、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代。