[发明专利]喷昔洛韦的制备方法

摘要

本发明公开的喷昔洛韦制备方法依次包括：在催化剂存在下，2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐反应生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，接着在弱碱作用下脱去9位的叔丁氧羰基生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，再在Mitsunobu反应条件下与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷偶联得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，又经一锅法脱Boc保护、侧链开环、水解脱氯得到喷昔洛韦。采用本发明制备喷昔洛韦路线短，收率较高，产品纯度好，成本低。

主权项

喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤：第一步，以2‑氨基‑6‑氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2‑氨基‑6‑氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4~8h，得产物2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9H‑9‑叔丁氧羰基嘌呤，2‑氨基‑6‑氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8~12:1， Boc酸酐与2‑氨基‑6‑氯嘌呤的摩尔比为2~6:1，无水醚类溶剂与2‑氨基‑6‑氯嘌呤的重量比为40~50:1；第二步，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9H‑9‑叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于50~60℃，以低分子醇为溶剂，反应2~4h后，以4~6M无机酸中和至pH=7，制得2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9H‑9‑叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1：2~5，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9H‑9‑叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1：10~20； 第三步，2‑（羟甲基）丁烷‑1,4‑二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2,2‑二甲基丙烷在室温下反应6~12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5‑（2‑羟乙基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷；2‑（羟甲基）丁烷‑1,4‑二醇与2,2‑二甲基丙烷的摩尔比为:1：1~2，2‑（羟甲基）丁烷‑1,4‑二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.03~0.07，2‑（羟甲基）丁烷‑1,4‑二醇与无水醚类溶剂的重量比为1：1.5~2.5，2‑（羟甲基）丁烷‑1,4‑二醇与弱碱的摩尔比为1:1~2；第四步，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中与5‑（2‑羟乙基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9‑[2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基]嘌呤，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤与5‑（2‑羟乙基）‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷的摩尔比为：1：1~1.2，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1：1~1.2，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤与Mitsunobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1~1.2，所用Mitsunobu试剂1偶氮二碳酸酯与所用Mitsunobu试剂2有机磷化合物的摩尔比为1：1，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1：8~16；第五步，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9‑[2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基]嘌呤在醚类溶剂中，在H+摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流1~3h后，减压蒸馏除去溶剂，用5%~15%的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9‑[2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基]嘌呤与无机酸水溶液中H+的摩尔比为1：2~6，2‑（二叔丁氧羰基氨基）‑6‑氯‑9‑[2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基]嘌呤与醚类溶剂的重量比1:2~5。