[发明专利]左旋盐酸倍他洛尔的制备方法

摘要

本发明提供了左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，HCl成盐，得到纯的左旋盐酸倍他洛尔。本发明提供了制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体化合物2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷及其制备方法。本发明避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，最终产物易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度(99.0-100.0％)和光学纯度(99.0-100.0％)，收率高(总收率为62％)，适合于工业化生产。

主权项

1、左旋盐酸倍他洛尔的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中，于-15-60℃条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物：1-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷：其中R基为甲基、氢、硝基或卤素；(2)在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液减压温度30-35℃、压力5-20mmHg浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度20-50℃、压力20-100mmHg浓缩去溶剂后得式2化合物(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷：其中R基为甲基、氢、硝基或卤素；(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1∶0.3-20在-15-90℃下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80℃温度下搅拌1-15个小时，经先常压温度20-100℃，后减压压力5-100mmHg，温度20-100℃浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔：(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当pH＝1-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔：