[发明专利]左旋盐酸倍他洛尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。

背景技术

Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔，于2000年2月在美国上 市，商品名为“Betaxon”。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或 用于高眼压病人降低眼内压。近年来，青光眼的发病率有所上升，据 世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人 因青光眼而失去视力。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为 主。然而，手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解 症状，最终还是失明。治疗青光眼的药物主要包括拟副交感神经药、 拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。 其中首选药物肾上腺素能阻滞药，如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体) 等。但是该类药存在支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血 压等眼部及全身副作用，在国际上已不再将其作为首选药物。左旋盐 酸倍他洛尔是一种选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，是倍他洛尔的 左旋体。由于本品是一种选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，故对心 血管系统和呼吸系统的副作用少，与倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛 尔产生的降压效应比倍他洛尔要强1-2mmHg，并且安全性也较好，用 法与之类似，但疗效却大大优于它的原型。同时左旋倍他洛尔还具有 钙离子拮抗剂的作用，能增加眼局部的血流，对视功能和视野的保护 起到了一定的作用。

左旋盐酸倍他洛尔(Levobetaxolol Hydrochloride)，化学名称 为S-1-[4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基]-3-异丙氨基-2-丙醇盐酸 盐，化学结构式如下：

美国专利US6989465报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起 始原料合成左旋盐酸倍他洛尔。先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化 (收率48％)，得到4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚，然后与R-环氧氯丙烷 在0-5℃下反应几十小时后再用异丙胺胺化形成S-1-[4-(2-烯丙氧 基乙基)苯氧基]-3-异丙胺基丙-2-醇：最后以二乙基锌和二碘甲烷在 无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。

但在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中 所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷、溴甲基环丙烷等都 是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃，与潮湿空气、氯气、 氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水， 对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；溴甲基环丙烷的制备困难， 纯度低，不稳定，刺激性大，不仅成本高，而且影响后步反应的收率 和产品质量；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周 期比较长；第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，加上所用试 剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，反应条件苛刻，难以工业化 生产。

中国专利CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法。 该方法，包括如下步骤：

此方法虽然总收率比前法高，但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱 保护，不可避免的会带来消旋化的问题；尤其是第一步对羟基苯乙醇 和R-环氧氯丙烷的反应，于60℃下加热8小时，使手性中心消旋化， 因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。中间体3和中间 体4都是粘稠液体，难以纯化；第4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲 基环丙烷价格昂贵，且不稳定。此法步骤长，产品手性纯度差，成本 高。

中国专利CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成方 法。该方法，包括如下步骤：

该方法主要存在如下问题：第一步反应用刺激性大的氯苄作为酚羟基 的保护基，且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍，产生原料浪费和环境 污染；第二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不 稳定，成本高，三废多；第三步脱去苄基保护基，采用Pd/C高压催 化氢化，给大生产带来困难；第四步中间体4和R-环氧氯丙烷的反 应，于60℃下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品 左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度大大降低。同时，最后成盐步骤需要冷 冻结晶，不仅能耗高，而且产品分离困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种工 艺简单、原料易得、生产安全、毒性低、污染小、收率高的左旋盐酸 倍他洛尔合成工艺。