[发明专利]左旋盐酸倍他洛尔的制备方法

权利要求书

1.左旋盐酸倍他洛尔的制备方法，其特征在于该方法包括下列 步骤：

(1)将对羟基苯乙醇与对甲苯磺酰氯以1∶0.3-20摩尔比溶于有 机溶剂中，于-15-60℃条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合 物：1-对甲苯磺酰氧基-2-对羟基苯乙烷：

(2)在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙 烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物 中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液 减压温度30-35℃、压力5-20mmHg浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶 解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度20-50 ℃、压力20-100mmHg浓缩去溶剂后得式2化合物(2S)-3-(4-对甲苯 磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷：

(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1∶0.3-20在 -15-90℃下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环丙 甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；

(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80 ℃温度下搅拌1-15个小时，经先常压温度20-100℃，后减压压力 5-100mmHg，温度20-100℃浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却 结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔：

(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化 氢气体，当pH＝1-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左 旋盐酸倍他洛尔：

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)所述有机溶剂为吡啶。

3.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或取代苯中的一 种或几种的混合物；式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-10， 反应温度为-5-50℃，反应时间10-50小时；所述碱性化合物为甲醇 钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、CaO、MgO、Na₂CO₃、 NaHCO₃、KOH、NaOH、K₂CO₃、KHCO₃或KF；其摩尔用量为式1化合物的 0.2-10.0倍。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述式1化合物和R-环 氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-20℃，反应时间20-40 小时。

5.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)有机溶剂为乙腈、丙酮、 四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2- 二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种 或几种的混合物；式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1∶1-10，反 应温度为-5-60℃，反应时间1-35小时。

6.根据权利要求5的方法，其中步骤(3)式2化合物和环丙甲醇 钠的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-30℃，反应时间1-20小时。

7.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、四氢呋喃、1-4个碳原子的醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或取代苯中的一 种或几种的混合物。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤(5)所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中的一种或几种；重结晶所用的溶 剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。