[发明专利]新的香草素受体配体及其在制备药物中的用途

摘要

本发明涉及新的通式(I)的香草素受体配体，其制备方法，含有所述化合物的药物以及所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛、抑郁症、神经变性疾病；认知疾病、焦虑状态、癫痫症、咳嗽；腹泻；瘙痒；炎症；心血管系统紊乱；食物摄入紊乱；药物成瘾；药物滥用和特别是尿失禁。

主权项

1.通式I的取代化合物，其中n表示0、1、2、3或4；R¹表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)-(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶或-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R²表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶或-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R³表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶或-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R⁴表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶或-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R⁵表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶或-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R⁶在每种情况下表示氢或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R⁷表示氢或-OH；或R⁶和R⁷在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的3-、4-、5-或6-元环脂族基团；R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；-O-CFH₂；-O-CF₂H；-CFH₂；-CF₂H；或表示未取代的或至少单取代的叔丁基基团；T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸或T表示C-R³⁵和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸或T表示N和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸或T表示N和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸或T表示N和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸或T表示C-R³⁵和U表示N和V表示N以及W表示C-R³⁸或T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷在每种情况下彼此独立地表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下彼此独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶；-S(＝O)₂-R²⁷；或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6-亚烯基或C_2-6-亚炔基连接；R³⁸表示F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CF₂Cl；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；-C(＝O)-NHR⁴⁴；-C(＝O)-NR⁴⁵R⁴⁶；-S(＝O)₂-NHR⁴⁷；-S(＝O)₂-NR⁴⁸R⁴⁹；-C(＝O)-OR⁵⁰；-C(＝O)-R⁵¹；-S(＝O)-R⁵²；-S(＝O)₂-R⁵³；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁵⁴；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR⁵⁵)(NHR⁵⁶)；或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选具有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其在每种情况下通过在环脂族基团的环中的碳原子与母体结构连接，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶在每种情况下彼此独立地表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选含有至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2至6-元亚杂烷基连接；或R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族基团；其是未取代的或被1、2、3、4或5个基团R⁵⁷取代并且任选具有至少一个另外的杂原子作为环成员，并且其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合；R⁵⁷表示-NHR⁵⁸、-NR⁵⁹R⁶⁰或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰在每种情况下彼此独立地表示-C(＝O)-R⁶¹；表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基基团，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单环或多环环系稠合，和/或可以通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；和R⁶¹表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10基团；在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式；其中上述脂肪族C_1-10基团和叔丁基基团可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O(C_1-5烷基)、-S(C_1-5烷基)、-NH(C_1-5烷基)、-N(C_1-5烷基)(C_1-5烷基)、-C(＝O)-O-C_1-5烷基、-O-C(＝O)-C_1-5烷基、-O-苯基、苯基、-OCF₃和-SCF₃；上述2至6-元亚杂烷基、C_1-6亚烷基和C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O(C_1-5烷基)、-S(C_1-5烷基)、-NH(C_1-5烷基)、-N(C_1-5烷基)(C_1-5烷基)、-OCF₃和-SCF₃；上述亚杂烷基在每种情况下任选具有1、2或3个相互独立地选自氧、硫和氮(NH)作为链节的杂原子；上述(杂)环脂族基团任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自-C_1-6-亚烷基-OH、＝CH₂、-O-C_1-5-亚烷基氧杂环丁烷基、-C_1-5-亚烷基-O-C_1-5亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH₂-NH-C_1-5烷基、-CH₂-N(C_1-5烷基)₂、-N[C(＝O)-C_1-5烷基]-苯基、-CH₂-O-C_1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5烷基)₂、-NH-苯基、-N(C_1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH₂)吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，以及所述基团氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(C_1-5烷基)-苯基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，以及，除非另有说明，上述(杂)环脂族基团在每种情况下可以任选具有1、2或3个(另外的)彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；上述单环或多环环系的环可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，以及在每种情况下所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，以及上述单环或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元的并且在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，所述杂原子彼此独立地选自氧、氮和硫；以及上述芳基或杂芳基可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中所述基团-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分在每种情况下可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，和上述杂芳基基团在每种情况下可以任选具有1、2、3、4或5个相互独立地选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员。