[发明专利]凝血酶受体拮抗剂

摘要

本发明涉及凝血酶受体拮抗剂，尤其涉及式(I)的杂环取代的三环化合物或其药用盐。本发明还公开了含此化合物的药物组合物及通过使用所述化合物治疗与血栓形成有关疾病、动脉硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心脏衰竭和癌症的方法。

主权项

1.下式所示化合物或其药用盐，其中：连结亚基B的环中的结合的实-虚线表示单键或双键；在X与连接Y的环碳原子之间的双虚线表示单键或无键；n是0；Q是其中n1和n2独立地为0-2；或当结合的实-虚线表示单键时，Q是稠合的R-取代的苯基或呋喃基；R是独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、羟基和(C1-C6)烷氧基的1至3个取代基；R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；或R1和R2一起形成＝O基团；R3是H、-C(O)OR17、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；Het是吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、吲哚基、哒嗪基、苯并噁唑基、菲咯啉基、苯并喹啉基、苯并咪唑基或苯并喹啉基，其中环氮原子可以形成N-氧化物或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过环碳原子与B连接，且其中Het基团被1至4个取代基W取代，其中W独立地选自H；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；选自吡啶基，咪唑基，噻唑基，哌嗪基，噻吩基和呋喃基的杂环烷基，该杂环烷基任选地被C1-C6烷基或C2-C6链烯基取代；芳基(C1-C6)烷基，其中该芳基选自苯基、萘基、茚基、四氢萘基和2，3-二氢化茚基；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；卤素；-N(R4)(R5)；-CN；-OH；-COOR17；-CH2OCH2CF3；C1-C6烷硫基；-C(O)N(R4)(R5)；-OCH(R6)-苯基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；被氨基、-OH、-NHCOOR17、-CON(R4)(R5)、苯基、被独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的1至3个取代基取代的苯基、其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成环的苯基、-C(O)NR4R5及杂芳基取代的(C1-C6)烷氧基；被R21任选取代的芳基；其中R21选自-OH、卤素、-OCF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COR17、-COOR17、-CN和氨基，和其中芳基选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基和吡嗪基，其中相邻的碳原子与亚甲二氧基任选地形成环；R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C6环烷基，或者R4和R5一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们连接的氮原子形成环；R6独立地选自H或C1-C6烷基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自H及-OH，其条件是当结合的实-虚线代表双键时，R10不存在，而当环Q是芳族环时，R10和R11不存在；R9是H或OH；B是-(CH2)2-、-CH2-O-、-C(O)NR6-、-N(R6)C(O)-、顺式-或反式-CR12＝CR12a或-C≡C-，其中R12和R12a独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；当双虚线表示单键时，X是-O-或-NR6-，或当此键不存在时，X是-OH；当双虚线表示单键时，Y是＝O或(H，OH)，或当此键不存在时，Y是＝O或(H，OH)；当双虚线表示单键时，R15不存在，而当此键不存在时，R15是H、或-NR18R19；R16独立地选自C1-C6低级烷基或苯基；R17、R18和R19独立地选自H或C1-C6烷基；Z是-CH2-、-C(O)-、-C(＝NOR17)-或-C(R13)(R14)-，其中R13和R14 与它们连接的碳原子一起形成含3至6个碳原子的螺环烷基，或含有2至5个碳原子及1或2个选自O、S和N的杂原子的3至6元螺杂环烷基；其中除了上述指定的基团外，杂芳基独立地选自噻吩基、呋喃基、四唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或吡嗪基。