[发明专利]一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺

摘要

本发明提供了一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺，经过疫苗预冻、疫苗升华干燥、消除疫苗底部收缩升华、疫苗的不可见冰面升华、疫苗解析干燥等工艺步骤，制得冻干甲型肝炎减毒活疫苗。避免了冻干工艺在升华期内所造成的疫苗连续升温和温升突变现象，减少和消除疫苗感染性滴度损失较大问题，使疫苗残余水分达标，外形细腻饱满，使单亚批疫苗的冻干生产周期缩短了1/2时间，降低了冻干过程单批周期40～50％的能耗，实现了节能、降耗、减污、增效的可持续发展目的，适合作为病毒性减毒活疫苗以及活性提取物制品制剂等实验室开发过程用冻干工艺，尤其适于作为上述制品大规模生产时使用的标准冻干工艺。

主权项

1.一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺，其特征在于经过下列工艺步骤：A、疫苗预冻：在温度为5～15℃条件下，对甲型肝炎减毒活疫苗进行保温20～60分钟，之后以每分钟0.5～1.67℃的速率将温度降至-40℃，保温60～90分钟；再以每分钟0.4～0.6℃的速率将温度从-40℃回升到-27.4～-24.9℃，之后以每分钟0.1～1.67℃的速率将温度降为T1，即T1＝-27.5～-25.0℃；B、疫苗升华干燥：1)、在温度为T1＝-27.5～-25.0℃，真空度为P1＝150～400μbar的条件下，开始进行疫苗的升华干燥。以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T1降到T2，T2＝[T1 -(0～0.5℃)]～T1；2)、在温度为T2＝[T1-(0～0.5℃)]～T1、真空度为P2＝P1-(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T2降到T3，T3＝[T2-(0～0.5℃)]～T2；3)、在温度为T3＝[T2-(0～0.5℃)]～T2、真空度为P3＝P1-2×(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T3降到T4，T4＝[T3-(0～0.5℃)]～T3；n)、温度降至Tn＝[Tn-1-(0～0.5℃)]～Tn-1、真空度为Pn＝P1-(n-1)×(5～50μbar)，且升华干燥时间进行到240～270分钟时，完成疫苗的微降温升华；C、在温度为Tn＝[Tn-1-(0～0.5℃)]～Tn-1、真空度为Pn＝P1-(n-1)×(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0056～0.017℃的速率降温，每次降0.5℃，连续降温0～5次，每次对应减压5～50μbar，以完成逐层消除疫苗底部收缩的升华；D、保持温度为(Tn-2.5℃)，从真空度为Pn-4×(5～50μbar)开始，依次均匀减压0～5次，将真空度降到60μbar，每次减压保持15～120分钟，以完成对疫苗的不可见冰面升华；E、保持真空度为60μbar，以每分钟0.017～0.05℃的速率将温度由(Tn-2.5℃)升为(Tn-2.0℃)，保持10～30分钟；以每分钟0.1～0.2℃的速率将温度自(Tn-2.0℃)升为-25.0℃，保持10～20分钟，以0.2～1.0℃的速率将温度自-25.0℃升为-20.0℃，保持5～25分钟；以0.33～1.0℃的速率将温度自-20.0℃升为-15.0℃，保持5～15分钟，之后以相同速率将温度自-15.0℃升为-10.0℃，保持5～15分钟，以每分钟0.2～0.5℃的速率将温度自-10.0℃升为-5.0℃，保持10～25分钟；又以相同速率将温度自-5.0℃升为0.0℃，保持10～25分钟；又以每分钟0.5～1.0℃的速率将温度自0.0℃升为5.0℃，保持5～20分钟，以同样速率将温度自5.0℃升为10.0℃，保持5～20分钟；最后以每分钟1.0～1.7℃的速率将温度自10.0℃升为25～27℃，保持60～150分钟，以完成疫苗解析干燥时的快速升温过程；F、将冻干真空度降为5μbar，在25.0～27.0℃温度下保持120～240分钟；G、当每5分钟压力升＜20～60μbar时，制品残余水份含量合格，得冻干甲型肝炎减毒活疫苗。