[发明专利]一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种冻干甲型肝炎减毒活疫苗的制备方法，尤其是适于大规模冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺，属于生物制品技术领域。

背景技术

在甲型肝炎减毒活疫苗的大规模生产过程中，冻干工艺是重构建疫苗感染性滴度稳定性必不可少的关键工艺之一。由于现有冻干工艺主要以从实验室研制到大规模生产工艺开发过程中积累起来的经验为依据，存在下述几方面不足：一、冻干周期长，使得实际冻干产能较低、能耗过大。现代疫苗生产规模常要求每台冻干机年产数百万甚至上千万人份疫苗，与实验室小批量研发相比，这种建立在发达的GMP基础设施之上的产能，首先必须依赖强大的能源供给规模基础，单批疫苗冻干周期耗时越长，则相对能耗越大，年产能也就越低。二、冻干工艺不够成熟，在实际大规模冻干过程中，存在疫苗感染性滴度损失较大现象，并对生产成本产生重要影响；三、冻干后制品的外观质量存在程度不同的凹陷、萎缩等缺陷。

发明内容

本发明的目的正是为解决现有技术存在的上述不足而提供的一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺。

本发明的目的通过下列技术方案实现：一种制备冻干甲型肝炎减毒活疫苗的冻干工艺，其特征在于经过下列工艺步骤：

A、疫苗预冻：在温度为5～15℃条件下，对甲型肝炎减毒活疫苗进行保温20～60分钟，之后以每分钟0.5～1.67℃的速率将温度降至-40℃，保温60～90分钟；再以每分钟0.4～0.6℃的速率将温度从-40℃回升到-27.4～-24.9℃，之后以每分钟0.1～1.67℃的速率将温度降为T₁，即T₁＝-27.5～-25.0℃；

B、疫苗升华干燥：

1)、在温度为T₁＝-27.5～-25.0℃，真空度为P₁＝150～400μbar的条件下，开始进行疫苗的升华干燥。以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T₁降到T₂，T₂＝[T₁-(0～0.5℃)]～T₁；

2)、在温度为T₂＝[T₁-(0～0.5℃)]～T₁、真空度为P₂＝P₁-(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T₂降到T₃，T₃＝[T₂-(0～0.5℃)]～T₂；

3)、在温度为T₃＝[T₂-(0～0.5℃)]～T₂、真空度为P₃＝P₁-2×(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0000～0.0056℃的速率将温度从T₃降到T₄，T₄＝[T₃-(0～0.5℃)]～T₃；

......

n)、温度降至T_n＝[T_n-1-(0～0.5℃)]～T_n-1、真空度为P_n＝P₁-(n-1)×(5～50μbar)，且升华干燥时间进行到240～270分钟时，完成疫苗的微降温升华；

C、在温度为T_n＝[T_n-1-(0～0.5℃)]～T_n-1、真空度为P_n＝P₁-(n-1)×(5～50μbar)的条件下，以每分钟0.0056～0.017℃的速率降温，每次降0.5℃，连续降温5次，每次对应减压5～50μbar，以完成逐层消除疫苗底部收缩的升华；

D、保持温度为(T_n-2.5℃)，从真空度为P_n-4×(5～50μbar)开始，依次均匀减压5次，将真空度降到60μbar，每次减压保持15～120分钟，以完成对疫苗的不可见冰面升华；