[发明专利]作为趋化因子受体CCR5的新颖哌啶/8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物无效
| 申请号： | 200580028432.2 | 申请日： | 2005-06-20 |
| 公开（公告）号： | CN101006057A | 公开（公告）日： | 2007-07-25 |
| 发明（设计）人： | 阿兰·福尔;霍华德·塔克 | 申请（专利权）人： | 阿斯利康（瑞典）有限公司 |
| 主分类号： | C07D211/30 | 分类号： | C07D211/30;C07D211/58;C07D405/06;C07D405/12;C07D451/02;A61K31/4468;A61K31/4523;A61K31/46;A61P1/00;A61P17/00;A61P19/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人： | 封新琴;巫肖南 |
| 地址： | 瑞典南*** | 国省代码： | 瑞典;SE |
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| 摘要： | 本发明披露式(I)化合物、包含它们的组合物、它们的制备方法和它们在医药治疗中的用途(例如调节温血动物的CCR5受体活性)。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 因子 受体 ccr5 新颖 哌啶 氮杂二环 3.2 辛烷 衍生物 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：![]()
其中：A不存在，或者它是CH2CH2；R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；R14、R17、R19、R20和R22是氢或C1-6烷基；R15、R16、R18、R21和R23是C1-8烷基(任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选地被卤素取代)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选地被卤素或C1-4烷基取代)、与苯基环稠合的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基(本身任选地被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)p(C1-6烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；或者R15、R16、R18和R21也可以是氢；或者R14和R15、和/或R20和R21可以连接形成4-、5-或6-元环，其任选地包括氮、氧或硫原子，所述环任选地被卤素、C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2是苯基或杂芳基，各自任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或CF3取代；R3是氢或C1-4烷基；R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基(任选地被卤素、C1-4烷氧基或OH取代)、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；X是O、S(O)p、S(O)2NR8或NR8S(O)2；m和n是1、2或3；R6是氢、甲基、乙基、烯丙基或环丙基；R7是苯基、杂芳基、苯基NR11、杂芳基NR11、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中R7中的苯基和杂芳基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；R8和R11独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；R9是芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基或杂环基；R10是芳基、杂芳基或杂环基；R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)取代；芳基、苯基和杂芳基部分独立任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR24R25、NR26R27、NR28C(O)R29、NR30C(O)NR31R32、S(O)2NR33R34、NR35S(O)2R36、C(O)NR37R38、CO2R39、NR40CO2R41、S(O)qR42、OS(O)2R43、C1-6烷基(任选地被S(O)2R44或C(O)NR45R46单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选地被CO2R47、C(O)NR48R49、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R50单取代)、NHC(O)NHR51、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有规定，杂环基任选地被以下基团取代：C1-6烷基[任选地被苯基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR52R53、C(O)R54、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧基羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧基羰基)、C(O)NHR55、S(O)2R56、NHS(O)2NHR57、NHC(O)R58、NHC(O)NHR59或NHS(O)2R60，条件是这些取代基中的最后四个无一与环氮连接；k、l、p和q独立地是0、1或2；R24、R26、R28、R30、R31、R33、R35、R37、R40、R52、R45和R48独立地是氢或C1-6烷基；R25、R27、R29、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R43、R44、R46、R47、R49、R50和R51独立地是C1-6烷基(任选地被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代)、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R25、R27、R29、R32、R34、R38、R39、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R46、R47、R49和R51另外可以是氢；条件是若R1是任选取代的孤立的6-元杂环基，并且R4是C1-3烷基，则R5不是任选取代的含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述五元杂环任选地与另一个环稠合。
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