[发明专利]制备N－芳基－哌嗪衍生物的方法

摘要

本发明公开制备式I的N－芳基－哌嗪衍生物、特别是(R)－4－氰基－N－[2－[4－(2，3－二氢－1，4－苯并二氧杂环己烷－5－基)－1－哌嗪丙基]－N－(2－吡啶基)－苯甲酰胺的方法。本发明还公开含有N－芳基哌嗪衍生物和低水平常规杂质的组合物。另外，本发明还公开了通过该方法生产的产物。

主权项

1.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R为C₁-C₄烷基；Ar¹为C₆-C₁₂芳基，任选被独立选自下列基团的至多三个取代基所取代：卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氰基和酰氨基，每一个烷基不多于6个碳原子；并且Ar²为二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环己烯基或任选被独立选自下列基团的至多三个取代基所取代的苯基：卤素、甲氧基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；所述方法包括下列步骤：(a)采用2-卤代乙醇将下式的氨基-取代的芳基化合物或氨基-取代的杂芳基化合物二烷基化                           Ar²NH₂其中Ar²如上所定义，形成式II化合物：并形成式II化合物的盐，(b)将式II化合物的盐活化形成相应的式III化合物：其中L为离去基团；(c)使式III化合物与下式的氨基烷基(吡啶-2-基)氨基磺酸偶合，其中R如上所定义，形成式IV化合物：其中R为C₁-C₄烷基，Ar²如上所定义；(d)将式IV化合物水解形成式V化合物：并形成式V化合物的盐；并且(e)采用式VI化合物将式V化合物的盐酰化：其中X为卤素，且Ar¹如上所定义；形成如上所定义的式I化合物。