[发明专利]作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基－苯并咪唑类衍生物

摘要

本发明提供了具有呼吸道合胞病毒复制抑制活性并且具有式(I)所示结构的氨基－苯并咪唑类化合物，及其前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式，其中Q为Ar¹或被一个或多个取代基取代的C_1－6烷基，所述取代基选自三氟甲基、C_3－7环烷基、Ar²、羟基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷基硫基、Ar²－氧基－、Ar²－硫基－、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1－4烷基羰基、Ar²羰基、C_1－4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1－4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、羟基－C_2－4－烷基氧基、C_1－4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、单－或二(C_1－4烷基)－氨基羰基、单－或二(C_1－4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、单－或二(C_1－4烷基)氨基磺酰基、任选被一个或两个C_1－6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、噻唑烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基和四氢吡啶基的杂环，其各自可任选被氧代或C_1－6烷基取代；G为直接键或任选被取代的C_1－10烷二基；R¹为Ar¹或单环或双环杂环；R^2a和R^3a之一为C_1－6烷基，R^2a和R^3a中的另一个为氢；当R^2a不是氢时，则R^2b为氢或C_1－6烷基，并且R^3b为氢；当R^3a不是氢时，则R^3b为氢或C_1－6烷基，并且R^2b为氢；Ar¹为苯基或取代的苯基，Ar²为苯基或取代的苯基。本发明另外涉及所述化合物的制备方法和包括所述化合物的组合物，以及它们作为药物的应用。

主权项

1.式(I)表示的化合物： 它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构 形式，其中 Q为Ar²、C_3-7环烷基、或被一个或多个各自独立地选自以下的取 代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧 基、C_1-4烷基硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂) _n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰 基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基 氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、羟基C_2-4-烷基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂) _n氧基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基 氧基、氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、任选被一个或 两个C_1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自以下的杂环：吡咯烷基、 吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、 哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基，其中每个所述杂环可任选被氧代或 C_1-6烷基取代； G为直接键或任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的 C_1-10烷二基：羟基、C_1-6烷基氧基、Ar¹C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、 Ar¹C_1-6烷基硫基、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷基氧基(-CH₂-CH₂- O)_n-和Ar¹C_1-6烷基氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-； R¹为Ar¹或选自以下的单环或双环杂环：哌啶基、哌嗪基、吡啶 基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯 基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二 唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4- 二氧杂芑并[2，3-b]吡啶基和下式的基团： 其中每个所述的单环或双环杂环可任选被1个或当可能时被多个如2、 3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氨基、 氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基氧基 C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷基氧基、羟基C_1-6烷基、单- 或二(C_1-6烷基)氨基、单-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代 C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a-、Ar¹-SO₂-NR^4a-、 C_1-6烷基氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤代 (-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷基氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、Ar¹C_1-6烷基氧 基(-CH₂-CH₂-O)_n-和单-或二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-； 每个n独立地为1、2、3或4； R^2a和R^3a之一为C_1-6烷基，R^2a和R^3a中的另一个为氢； 当R^2a不是氢时，则R^2b为氢或C_1-6烷基，并且R^3b为氢； 当R^3a不是氢时，则R^3b为氢或C_1-6烷基，并且R^2b为氢；或 R^2a、R^2b、R^3a和R^3b都是氢； R^4a和R^4b可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C_1-6烷基； 或 R^4a和R^4b一起形成式-(CH₂)_s-的二价基团； R⁵为氢或C_1-6烷基； m为1或2； p为1或2； s为4或5； Ar¹为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所 述取代基选自卤代、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、 和C_1-6烷基氧基； Ar²为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所 述取代基选自卤代、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多 卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、 羟基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)-氨基磺酰基、单-或二(C_1-4烷 基)氨基C_1-6烷基和C_1-4烷氧基羰基。