[发明专利]制备6－亚烷基青霉烯衍生物的方法

摘要

本发明提供了制备通式I化合物的方法，该化合物用于治疗细菌感染或疾病。

主权项

1.制备通式I化合物的方法其中：A和B中的一个表示氢，另一个是任选地被一个或两个R₂取代的芳基、任选地被一个或两个R₂取代的杂芳基、任选地被一个或两个R₂取代的稠合双环杂芳基、任选地被一个或两个R₂取代的稠合三环杂芳基、任选地被一个或两个R₂取代的环烷基、任选地被一个或两个R₂取代的烷基、任选地被一个或两个R₂取代的链烯基、任选地被一个或两个R₂取代的炔基、任选地被一个或两个R₂取代的饱和或部分饱和的杂芳基；其中任一所述的含有NH环原子的杂芳基部分可任选地在所述氮上被R₁取代；R₅是H、C1-C6烷基、C5-6环烷基、或CHR₃OCOC1-C6烷基或其盐；R₁是H、任选的取代的烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基或单或双环的饱和杂环、任选的取代的环烷基、任选的取代的链烯基、任选的取代的炔基，条件是直接与N相连的碳原子上不存在双键或三键；任选的取代的全氟烷基、-S(O)_p任选的取代的烷基或芳基，其中p是0-2、任选的取代的-C＝O杂芳基、任选的取代的-C＝O芳基、任选的取代的-C＝O烷基、任选的取代的-C＝O环烷基、任选的取代的-C＝O单或双环饱和杂环、任选的取代的C1-C6烷基芳基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基、任选的取代的芳基-C1-C6烷基、任选的取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选的取代的C1-C6烷基单或双环饱和杂环、任选的取代的8-16碳原子的芳基链烯基、-CONR₆R₇、-SO₂NR₆R₇、任选的取代的芳基烷氧基烷基、任选的取代的-烷基-O-烷基芳基、任选的取代的-烷基-O-烷基杂芳基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、任选的取代的芳氧基芳基、任选的取代的芳氧基杂芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选的取代的烷基芳氧基烷基胺、任选的取代的烷氧基羰基、任选的取代的芳氧基羰基、或任选的取代的杂芳氧基羰基；R₂是H、任选的取代的C1-C6烷基、任选的取代的C2-C6链烯基、任选的取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、N-R₆R₇、任选的取代的C1-C6烷氧基、羟基；任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基、COOR₆、任选的取代的烷基芳氧基烷基胺、任选的取代的芳氧基、任选的取代的杂芳氧基、任选的取代的C3-C6链烯基氧基、任选的取代的C3-C6炔基氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、烷撑二氧基、任选的取代的芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C6全氟烷基、S(O)_q任选的取代的C1-C6烷基、S(O)_q任选的取代的芳基，其中q是0、1或2、CONR₆R₇、胍基或环状胍基、任选的取代的烷基芳基、任选的取代的芳基烷基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基、任选的取代的杂芳基-C1-C6烷基、任选的取代的C1-C6烷基单或双环饱和杂环、任选的取代的8-16碳原子的芳基链烯基、-SO₂NR₆R₇、任选的取代的芳基烷氧基烷基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、任选的取代的芳氧基芳基、任选的取代的芳氧基杂芳基、任选的取代的杂芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、任选的取代的芳氧基烷基、任选的取代的杂芳氧基烷基、或任选的取代的烷基芳氧基烷基胺；R₃是氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基；R₆和R₇独立的是H、任选的取代的C1-C6烷基、任选的取代的芳基、任选的取代的杂芳基、任选的取代的C1-C6烷基芳基、任选的取代的芳基烷基、任选的取代的杂芳基烷基、任选的取代的C1-C6烷基杂芳基，R₆和R₇可一起形成3-7元的饱和环系，任选地具有一个或两个杂原子，如N-R₁、O、S＝(O)_n，n＝0-2；所述方法包括：(a)适当取代的醛17                     A′-CHO                        17其中A′是当B为氢时上文所定义的A，或当A为氢时上文所定义的B在路易斯酸和弱碱的存在下与结构16的6-溴青霉烯衍生物缩合其中R是对硝基苯甲基，低温下形成中间体羟醛产物18其中A′和R如上文所定义；(b)中间体18与酰基氯或通式(R₈)Cl或(R₈)₂O的酸酐、或与通式C(X₁)₄的四卤代甲烷，和三苯基膦反应，其中R₈是烷基SO₂、芳基SO₂、烷基CO、或芳基CO；X₁是Br、I、或Cl；形成中间体化合物19其中R₉是X₁或OR₈，其中R₈、X₁、A′和R如上文所定义；和(c)通过还原消除方法将中间体化合物19转化为所要的通式I化合物，其中R₅是氢；如果需要的话转化为制药上可接受的盐或酯，其中R₅是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、或CHR₃OCOC1-C6烷基。