[发明专利]N－取代的1－氨基－1,1－二烷基羧酸衍生物

摘要

本发明公开新的式(I)的化合物，其中R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5”’、R5””、X、Y、U、V和W如在权利要求1中所定义，这些化合物是凝血因子Xa和VIIa的抑制剂并可以用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。

主权项

1.式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体：其中R1是H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、或R2、R2’和R2”每一个彼此独立是H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，R3是A、(CH2)n-Ar或(CH2)n-Het，R4是A，或者R3和R4一起可以是(CH2)P、(CH2)n-N(R8)-(CH2)2、(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或R5、R5、R5”、R5和R5””每一个彼此独立是(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOA、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、Ar、Py或R2，R6是OH、A或Ar，R7、R7、R7”和R每一个彼此独立是H、Hal、OH、OA，COOH、COOA、COO(CH2)mAr、CONH2、CONHA或CONA2，R8是H、A、COA、COOA、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、COO-(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、SO2A或SO3H，R9是H、A或苄基，U是CO或CH2，V是NH或CO，W不存在或者是CO，X是CH或N，Y不存在或者是CH2、CO或SO2，A是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或者两个CH2可以由O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或1-7个H原子可以由F置换，Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COA’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)m NHCOO-(CH2)mAr’、(CH2)m NHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或C(＝NH)NHCOOAr’一取代、二取代或三取代，Ar’是苯基或萘基，每一个是未取代的或由A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9或S(O)2A一取代、二取代或三取代，Het是具有1-4个N、O和/或S原子、由N或C连接的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，其可以是未取代的或者由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr’和/或羰基氧一取代、二取代、三取代或四取代，Py是2-、3-或4-吡啶基，其是未取代的或由A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是1或2，m是0、1或2，p是2、3、4或5。