[发明专利]抑制VLA－4介导的白细胞粘着的化合物

摘要

本发明公开了结合VLA－4的化合物(Ia或Ib)。其中一些化合物还能抑制白细胞粘着,特别是VLA－4介导的白细胞粘着。这样的可用于治疗哺乳动物患者例如人中的炎性疾病,诸如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可用于治疗炎性脑病诸如多发性硬化。

主权项

1.治疗患者中VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用含有可药用载体和治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物、其对映体、非对映异构体、及其可药用盐的药物组合物：其中在式Ia中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基，其中在所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基中有至少5个原子，杂芳基和杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂芳基或杂环基是单环；在式Ib中，R1和R2与它们所分别结合的碳原子和W′连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基，其中在所述环烷基、环烯基或杂环基中有至少5个原子，杂环基任选含有或另外含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且所述杂环基是单环；并且其中所述式Ia或Ib的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基可任选在能被取代的任一环原子上被1-3个选自下述基团的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R独立地为氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R3和R3′独立地选自：氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和R3与R3′连在一起形成选自＝CHZ的取代基，其中Z定义同上，条件是Z不是羟基或巯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基和取代的杂环基；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或者任选地R4与R1或R4与R2与它们所结合的原子连在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；W选自氮和碳；且W’选自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；条件是：(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物对VLA-4的结合亲和力为约15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不与它们所分别结合的碳原子和W连在一起形成取代或未取代的哒嗪环。