[发明专利]VLA－4拮抗剂

摘要

本发明的取代的N－[N－(磺酰基苯基)磺酰基－脯氨酰基]－苯基丙氨酸衍生物是VLA－4的拮抗剂并有效治疗、预防和抑制由VLA－4结合和细胞粘着和活化介导的疾病。此外，本发明的化合物被证实在口服给药后具有明显的VLA－4携带细胞的受体占据作用并适合每天口服给药1－、2－或3次。本发明还涉及含有此类化合物的组合物和使用这些化合物的治疗方法。

主权项

1.式I的化合物：或其药学可接受盐，其中：X和Y独立地选自(1)C_1-3烷基，(2)卤素，和(3)C_1-3烷氧基；Z是N或N⁺O^-；R¹选自(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)-(C_1-10烷基)-芳基，(4)-(C_1-10烷基)-0-C_1-10烷基，(5)-(C_1-10烷基)-OC(O)-C_1-10烷基(6)-(C_1-10烷基)-OC(O)-芳基，和(7)-(C_1-10烷基)-OC(O)O-C_1-10烷基；其中烷基任选地被1-3个独立选自R^a的取代基取代并且芳基任选地被1-3个独立选自R^b的取代基取代；R²是氢或甲基；R³和R⁴独立地选自(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)-OR^d，(4)-NR^dR^e，(5)-NR^dS(O)_mR^e，(6)-NR^dC(O)R^e，(7)-NR^dC(O)OR^e和(8)-NR^dC(O)NR^dR^e，其中烷基任选地被1-4个独立选自R^a的取代基取代；或R³和R⁴与它们所连的碳原子一起构成含有0-2个附加杂原子的5-7员单环，所述附件杂原子选自O、S和N-R^h，该环任选地被1-4个独立选自R^c的取代基取代；R⁵选自(1)C_1-10烷基，和(2)芳基；R⁶选自(1)氢，(2)卤素，和(3)-OR^d；R^a选自(1)-OR^d，(2)-NR^dS(O)_mR^e，(3)-NO₂，(4)卤素，(5)-S(O)_mR^d，(6)-SR^d，(7)-S(O)₂OR^d，(8)-S(O)_mNR^dR^e，(9)-NR^dR^e，(10)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e，(11)-C(O)R^d，(12)-CO₂R^d，(13)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e，(14)-OC(O)R^d，(15)-CN，(16)-C(O)NR^dR^e，(17)-NR^dC(O)R^e，(18)-OC(O)NR^dR^e(19)-NR^dC(O)OR^e，(20)-NR^dC(O)NR^dR^e，(21)-CR^d(N-OR^e)，(22)CF₃，(23)-OCF₃，(24)C_3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选地被1-3个独立选自R^c的基团取代；R^b选自(1)选自R^a的基团，(2)C_1-10烷基，(3)C_2-10链烯基，(4)C_2-10链炔基，(5)芳基，和(6)-(C_1-10烷基)-芳基，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基任选地被1-3个独立选自R^c的基团取代；R^c是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C_1-4烷基，(5)C_1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C_1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF₃，(10)OC(O)C_1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO₂C_1-10烷基；R^d和R^e独立选自氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基，C_2-10链炔基，Cy和Cy-C_1-10烷基，其中烷基、链烯基、链炔基和Cy任选地被1-4个独立选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与其所连的原子一起构成含有0-2个附加杂原子的4-7员杂环，所述附加杂原子独立地选自O、S和N-R^h；其中该环任选地被1-4个独立选自R^c的取代基取代；R^f和R^g独立选自氢，C_1-10烷基，Cy和Cy-C_1-10烷基；或R^f和R^g与其所连的碳一起构成含有0-2个杂原子的5-7员环，所述作用下独立地选自氧、硫和氮；R^h选自R^f和-C(O)R^f；Cy选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；各个m独立地是0、1或2；和各个n独立地是1、2、3或4。