[发明专利]以取代苯并呋喃并吲哚和茚并[1,2－b]吲哚作为新的钾通道开放剂

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及一系列具有药理学活性的取代四环杂芳族苯并呋喃并吲哚和茚并[1，2-b]吲哚，涉及它们的制备方法，以之为组分的药物组合物，以及它们通过调节钾通道治疗与平滑肌收缩相关疾病的用途。此类疾病包括但不限于：尿失禁，哮喘，早产，肠应激综合征，充血性心衰，心绞痛和脑血管疾病。

2.现有技术

在当前控制静息细胞膜电位以及影响细胞兴奋性的方法中，调节钾通道仍属于前沿技术。分散的钾通道大量存在，而且，已依据结构、功能、药理学特性和门控机制对它们进行了完全的分类，可参见最近的文献(Rudy，B.神经科学1988，25，729-749；Atwal，K.，医学研究评论1992，28，95-127；Primeau，J.等，当代药物设计1995，5(11)，1453-1464)。激活这些通道可增加跨膜K+通量，由此引起细胞膜向Nernst K⁺平衡电位(-90mY)方向的超极化，于是关闭受电压门控的Ga²⁺通道。结果，超活化的细胞变得不容易兴奋，因此降低了对再刺激的应答性，使平滑肌松弛。因为这一药理学反应，人们已就钾通道活化剂治疗心血管疾病，代谢疾病，中枢神经系统疾病，支气管哮喘，和膀胱应激综合征方面的潜力进行了大量研究。

据Bair，K.W.在WO91/14688和EP-447703-A1中的报道，许多杂四环甲基氨基苯并呋喃并吲哚化合物可用作抗癌药和杀菌剂。其中的的一个例子是2-甲基-2-(((10-甲基-10H-苯并呋喃并(3，2-b)吲哚-6-基)甲基)氨基)-1，3-丙二醇。

Sainsbury等的EP-404536-A1公开了一系列茚并(1，2-b)吲哚，据称可用作药物抗氧化剂和自由基清除剂。

JP-06-228554描述了一系列茚并(1，2-b)吲哚，用作一种有机电子发光体的组分。

X是-O-，-S-，SO₂-，或-NR⁹Sainsbury，M.在WO90/15799和EP-409410-B1中描述了四氢茚并(1，2-b)吲哚的一系列相关类似物。据称，这些化合物还可用作抗氧化剂，以治疗动脉硬化，血栓形成，栓塞和Parkinson氏病。

有数篇论文报道了茚并(1，2-b)吲哚及二氢吲哚的合成及其抗氧化特性(Brown，D.W.等，Tetrahedron 1991，47(25)，4383-4408；Brown，D.W.等，Tetrahedron1993，49(39)，8919-8932；Graupner，P.R.等，Tetrahedron Lett.1995，36(32)5827-5830；Shertzer，H.G.等，化学毒理学，1991，29(6)391-400)。Brown，F.C.等还在Tetrahedron Lett.1991，32(6)801-802中报道了合成取代茚并(1，2-b)吲哚的快速-真空热解法。

本发明与现有技术的区别在于，需要在通式(I)和(II)所示四环杂芳香苯并呋喃并吲哚和茚并吲哚的a位取代以取代基Z，如后文所述，Z是羧酸，羧酸的生物电子等排物，或其衍生物。本发明证明，本发明的化合物具有钾通道活化作用，而且引起的平滑肌松弛特性具有独特的膀胱组织选择性。

发明概述

因此，本发明提供了通式(I)所示的化合物及其药学上认可的盐，其中，R₁，R₂和R₃各自是氢、卤素、硝基、氰基、C_1-10烷基，C_3-10环烷基，可卤代的C_1-10烷氧基，氨基，C_1-10烷基氨基，-SO₃H，-SO₂NH₂，-NHSO₂R₁₄，R₁₅SO₂-，羧基和C_6-12芳基，或以下酰基取代基：甲酰基，C_2-7烷酰基，C_3-7烯酰基，C_1-7烷基磺酰基，C_7-12芳酰基，C_9-20芳基烯酰基，C_6-12芳基磺酰基，C_8-12芳基烷酰基或C_7-12芳烷基磺酰基；