[发明专利]治疗病毒性出血热的方法

说明书

该申请对1998年11月20日递交的临时申请序号60/109,153的优先权提出了权利要求。

本发明涉及医疗科学，特别是涉及用蛋白质C治疗病毒性出血热。

蛋白质C为维生素K依赖丝氨酸蛋白酶且为天然来源的抗凝血药，其通过使凝血级联代谢(cascade)中的因子Va和VIIIa失活而在调节止血中起作用。人蛋白质C作为一种2-链酶原循环，但是通过限制使用与细胞表面膜蛋白凝血调节蛋白复合的凝血酶蛋白水解，在转移为活化蛋白质C(aPC)后，在内皮素和血小板表面起作用。

与其它的蛋白质相结合，aPC也许是作为导致抗血栓形成的保护的最重要的血液凝血的向下调节剂(down-regulator)发挥作用。除了它的抗凝聚功能以外，aPC通过它抑制细胞因子(例如TNF和IL-1)的生成而具有抗炎作用，并且也发挥有利于血块溶解的前纤维蛋白溶解性质。因此，蛋白质C酶系统代表抗凝血作用、抗炎作用和纤维蛋白溶解作用的主要生理机制。

病毒性出血热为一种与显著死亡率有关的临床综合征。毫无例外，出血热病毒为属于四种病毒科的有包膜的RNA病毒：沙粒病毒科[胡宁热、Machupo热、拉塞热]、班亚病毒科[克里米亚-刚果出血热、裂谷热、汉坦及相关病毒]、纤丝病毒科[埃博拉、马伯格]和黄病毒科[登革热、黄热病、鄂木斯克出血热、夸塞纳森林病]。[Cosgriff，T.M.，Reviews of Infectious Diseases 11(4)：S672-S688，1989]。这些物质引起广泛的严重疾病，但是最极端的临床表现包括循环不稳定、增加的血管通透性和弥散性出血[Lacy，等.Advances in PediatricInfectious Diseases 12：21-53，1997]。

在出血热中出血的基础机制是复杂的。可能的因素包括只有血小板减少，或与弥散性血管内凝血有关的血小板减少(DIC)。所述机制的主要方面可为内皮细胞功能障碍，该机制对血小板与凝血两者具有密切的联系。另一个可能的因素是由于增加的消耗或受损的合成的结果显示在血浆中的凝血因子水平降低。增加的消耗在DIC中发生，而受损的合成可能是肝损伤的结果。在病毒性出血热中，肝受累的情况普遍发生。例如，在黄热病、克里米亚-刚果出血热和裂谷热中，出血与严重肝功能障碍的短暂关联就是明显的。

病毒以两种一般方式改变出血。第一种是通过对细胞功能直接作用，第二种是通过免疫和炎症途径的活化。两种机制可导致不同程度的细胞损伤，包括细胞死亡。凝血途径的活化是免疫和炎症反应的重要部分并且解释了有时在这些反应中观察到的纤维蛋白沉积作用的原因。

血小板减少在病毒性出血热中普遍发生。例如，在登革出血热中，提示血小板减少和血小板消耗增加这两种变化已被测定。这也是伴有由汉坦及相关病毒引起的肾综合征(HFRS)的出血热中的情况。对在病毒感染中增加的血小板破坏的其它的机制包括血小板与病毒的直接相互作用、DIC、和内皮损伤。

在埃博拉和马伯格出血热中，在大多数器官中发现一般性出血。尤其是在肺、肝、肾和淋巴器官中，也可广泛观察到没有显著炎症的局灶性坏死。DIC是常见的。

目前，尚未有治疗病毒性出血热的有效疗法。在缺乏病毒特异性化学治疗方法的情况下，控制是主要的支持疗法。因此，存在安全的、有效治疗患有病毒性出血热患者的方法的需求。

本发明首先描述用蛋白质C治疗病毒性出血热。具有抗凝血、抗炎和纤维蛋白溶解活性的蛋白质C对治疗在病毒性出血热患者中发生的血凝过快状态或蛋白质C缺乏是有用的。

本发明提供治疗患有病毒性出血热的患者的方法，方法包括给予所述患者药学上有效量的蛋白质C。

本发明另外提供在需要此治疗的患者中治疗病毒性出血热的方法，方法包括给予所述患者药学上有效量的活化蛋白质C以便得到大约2ng/ml至大约300ng/ml的活化蛋白质C血浆水平。

对本发明的目的，如在此公开和权利要求的那样，以下术语定义如下。

蛋白质C指具有抗凝血、抗炎和纤维蛋白溶解性质的维生素K依赖丝氨酸蛋白酶，其包括(但不局限于)血浆衍生的和重组生成的蛋白质C。蛋白质C包括并优选为人蛋白质C，尽管蛋白质C也可包括其它的种类或具有蛋白质C的蛋白水解、酰胺水解、酯水解和生物(抗凝血、纤维蛋白原溶解性质和抗炎)活性的衍生物。Gerlitz，等，U.S.专利5,453,373号和Foster等，U.S.专利5,516,650号描述蛋白质C衍生物的实例，其全部描述通过引用结合到本文中。