[发明专利]新的药用制剂

说明书

发明领域

本发明涉及非洛地平的药用延缓释放制剂和制备这样制剂的方法。

本发明的目的是得到具有良好生物利用度和活性成分延缓释放的固体制剂。    

发明背景

由于它们的缓慢的溶出速率，具有很差的水溶性的药物存在制剂问题。它们的效果受到严重限制并且能够发生大的个体间差异。非洛地平是具有非常低的溶解度的药物。非洛地平一般归类为钙拮抗剂，其广泛用于治疗心血管疾病例如局部缺血性心脏病和动脉高血压。在25℃下，非洛地平在水中仅具有0.5mg/l的溶解度。

在先前文献中已描述几种增加药物吸收的方法。一种方法在DE-A-3024858中描述，其中为从肠道中得到活性化合物的增加的吸收，微溶的取代二氢吡啶尼卡地平以其非晶形使用。另一种方法在EP-A-47899中描述，其中为增加生物利用度，已使用极不溶解的二氢吡啶硝苯地平的非常小的结晶。在“药物增溶技术”，S.H.Yalkowsky编辑，Drugs and the pharmaceutical sciences，第12卷中也描述了这些方法和其它的方法。特别与本发明有关的是可使用表面活性剂增溶剂以增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度。其提出吸收性质的改进能够归因于三种方法：(1)增加润湿，(2)增加膜的渗透性和(3)增溶。所引用的出版物描述了几个实施例并对涉及药物增溶，特别是为增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度的本领域现状做出很好的综述。

已知来自DE-A-3400106的控制释放制剂包含与一种或多种药用活性化合物一起的一种或多种天然的、部分合成的或合成聚合物、一种或多种亲脂性和/或亲水性溶剂或增稠剂。在实施例中，它描述以一定量(重量)(对活性化合物而言比1∶1的量少得多)使用增溶剂。

在多种疾病例如心血管、胃肠道和化学治疗领域的医学治疗中，在血中以恒定浓度给予药物是有利的。因此，要求从药用制剂中延缓释放药物。

在整个治疗剂量间隔期间，延缓释放制剂传递需要用来维持足够的和均匀作用的量的药物是重要的。这一般意指药物应以恒定的速率在血中给予均匀浓度的药物。这对具有小的治疗指数即有效浓度与毒性浓度之间只有小的差异的药物而言是特别重要的。当以大的局部浓度呈现时，延缓和恒定释放药物对具有引起胃肠道紊乱的潜在风险的局部刺激药物或对具有短的消除半衰期的药物也是重要的。在后一种情况中，用与常规剂型相比较延缓释放的制剂可得到更低频率的给药并可得到因此更好的患者顺应性(参见Hayes R.B.等.Clin.Pharm.Ther.(1977),22，第125-130页)。

一般借助口服途径给予延缓释放形式的药物。制剂应优选给予延缓和可重复释放的药物并有助于可重复吸收，而没有毒性或刺激成分并也适宜于高剂量药物。常规通过控制来自剂型中的药物的溶出和/或扩散达到延缓释放。几种材料用于这个目的，例如蜡、脂肪物质、聚合物、天然的、合成的和半合成的树胶。在这些树胶中，由于其不依赖pH性质以及其半合成来源，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)构成重要的一类。由Alderman D.A.Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr(1984),5(3)1-9给出口服控制释放剂型的亲水性基质中的纤维素醚类的综述。在US3087790、US4226849、US4357469和US4369172中公开化学处理HPMC以生成要求的结构和这些质量的用途。SE-A-8008646-5描述HPMC与羟基丙基纤维素的结合，用于控制药用活性化合物的释放速率。

当使用亲水性基质时，在片剂暴露于胃肠道液体或唾液后，可溶性聚合物在片剂周围形成胶凝状层。药物释放受到水渗透入和药物扩散通过形成的凝胶的速率的限制(Bamba等，Int.J.Pharm.(1979),2,307)。凝胶结构的侵蚀也是药物从系统中释放的重要机制。所使用的聚合物必须迅速水合以保护片剂免于快速溶出(Alderman 1984)。

具有非常低的溶解度的药物从肠道进入循环中的吸收速率与溶出速率密切相关。因为低溶出速率通常导致低的生物利用度，因此降低吸收速率是困难的，即增加持续时间而同时不降低生物利用度。

US4803081公开具有非常低的溶解度的活性化合物的延缓释放制剂，该制剂含有溶解或分散在半固体或液体非离子增溶剂中的活性化合物并由此所述增溶剂的量(重量)至少等于活性化合物的量(重量)。

本发明描述